肿瘤生物学与抗肿瘤治疗：从机制论文到关键临床读出与上市。
研究发现剪接共因子 SON 是胶质母细胞瘤中环状 RNA 生物发生的新型抑制因子。SON 敲低增加 circRNA 丰度并减弱 PKR/NF-κB 信号激活，而过表达 SON 抑制的 circUSP1 和 circSUCO 可降低 PKR 激活并选择性减少放疗抵抗细胞的克隆形成存活。该结果揭示了 SON/circRNA/PKR 通路在胶质母细胞瘤获得性放疗抵抗中的作用。
推荐理由：研究揭示了 SON 通过抑制环状 RNA 促进 PKR 信号通路和胶质母细胞瘤放疗抵抗的新机制，并指出特定 circRNA 可能成为逆转耐药的治疗工具。
研究通过单细胞 ATAC-seq 和 RNA-seq 分析 39 例患者的 33 个原发肿瘤和 7 个转移灶，发现 GATA6+/KRT17+ 共可及性标识的经典-基底亚型中间祖细胞状态（SIP）与较好临床结局相关。
推荐理由：通过单细胞表观基因组分析揭示了胰腺癌进展中不同的谱系重编程路径及其与临床预后的关联。
一项一期临床试验表明，抑制Werner综合征解旋酶（WRN）可 exploit 微卫星不稳定癌症的合成致死脆弱性。这为超越免疫检查点抑制提供了靶向此类肿瘤的新途径。
推荐理由：这项一期试验揭示了一种针对微卫星不稳定肿瘤的合成致死新靶点，为免疫检查点抑制剂之外提供了潜在治疗路径。
研究发现生命早期暴露于产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）会重塑结肠上皮细胞状态，导致Lgr5+干细胞扩增、Atoh1+分泌分化增强及远端结肠Wnt通路过度激活，从而增加ApcMin/+小鼠癌前病变形成。ETBF在病变内形成细胞内细菌聚集体，建立持久储存库。在关键发育窗口期定植非产毒脆弱拟杆菌则可预防病变形成。
推荐理由：该研究揭示了产肠毒素脆弱拟杆菌通过重塑肠道干细胞状态驱动结直肠癌易感性的机制，并指出发育窗口期决定了微生物定植的保护或致病作用。
饱和C18氨基三酯脂质可选择性增强氨萘非德在HCT-116人结直肠癌细胞中的抗增殖活性。该效应具有细胞类型特异性，在A549肺癌细胞中显著减弱，在CT26鼠源结直肠癌细胞中则未观察到。荧光显微镜实验表明，饱和脂质与氨萘非德按化学计量共递送可改善其膜转运过程。
研究在IDH突变胶质瘤患者来源模型中评估新型DNA交联剂KL-50单药及与组蛋白去乙酰化酶抑制剂belinostat联用的效果。MMR缺陷使TMZ耐药性增加2.2-30.4倍，而KL-50在部分MMR缺陷模型中保持抗增殖活性并增强细胞毒性。
推荐理由：研究在MMR缺陷模型中验证了KL-50单药活性，并发现与belinostat联用可协同下调DNA修复通路和PKMYT1表达。
在一项评估Werner解旋酶合成致死靶点抑制剂RO7589831的一期试验剂量递增阶段，未达到最大耐受剂量，并观察到部分缓解。该试验入组微卫星不稳定和/或DNA错配修复缺陷实体瘤患者。
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低剂量多柔比星可诱导间充质样 MDA-MB-231 乳腺癌细胞发生上皮化转变，表现为 Caveolin-1 和 E-钙黏蛋白表达增加以及细胞形态更为紧密。该处理还导致脂锚定 GFP-tH 探针从质膜向胞质重分布，并伴随自噬体积累和自噬流受损。这些发现揭示了低剂量化疗药物在表型重编程过程中对质膜组织、上皮可塑性和自噬的广泛重塑作用。
默克支付 4000 万美元首付款，获得了中国生物技术公司 SciBrunch Therapeutics 临床前口服 KRAS 抑制剂 SPR2015 的独家全球权益，交易总额可能高达 21.3 亿美元。SPR2015 是一种靶向 KRAS G12D (ON) 突变的分子胶，临床前模型显示其作为单药具有显著的抗肿瘤功效。该资产预计将于今年年底进入人体试验阶段。
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默沙东与第一三共已撤回ifinatamab deruxtecan（I-DXd）在美国用于广泛期小细胞肺癌的加速批准申请，因FDA认为二期试验的缓解率数据不足以支持批准。该药目前在三期试验中与化疗对比用于复发患者，但去年曾因治疗组出现高于预期的间质性肺病死亡病例而暂停入组。竞争对手GSK的riz-rez和罗氏的tam-peli等B7-H3靶向ADC在近期数据中显示出更好安全性潜力。
推荐理由：撤回申请反映了FDA对加速审批证据标准的收紧，以及B7-H3靶点ADC在安全性上的竞争格局变化。
礼来BTK抑制剂匹妥布替尼片新适应症获NMPA批准上市。根据临床试验进展推测，本次获批适应症为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤初治患者。该药此前已于2024年10月在国内获批用于套细胞淋巴瘤三线治疗，2026年2月获批CLL/SLL二线治疗。
思璞锐授予默沙东口服 KRAS G12D（ON）抑制剂 SPR2015 的全球开发、生产和商业化独家权利。思璞锐获得 4 亿美元首付款，潜在总价值最高可达 21.3 亿美元。
推荐理由：首付款和里程碑总额具体，读者可以据此了解 KRAS G12D 抑制剂领域的交易估值水平。
FDA 批准贝组替凡联合仑伐替尼用于治疗既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的晚期透明细胞肾细胞癌成人患者。贝组替凡是全球首个获批的 HIF-2α 抑制剂，可抑制 HIF-2α 信号通路并下调靶基因转录与表达。
推荐理由：这是首个获批用于 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后晚期肾癌的 HIF-2α 抑制剂联合方案，为这类患者提供了新选择。
思璞锐与默沙东就临床前口服KRAS G12D(ON)抑制剂SPR2015达成全球独家授权协议。思璞锐将获得4亿美元首付款，并有资格获得与多个适应症相关的里程碑付款。该抑制剂旨在为胰腺癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤患者提供治疗方案。
依沃西单抗在PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的晚期非小细胞肺癌一线治疗中，中位总生存期达到30.8个月，对比帕博利珠单抗的22.6个月，死亡风险降低27%。该药物是全球首个在Ⅲ期临床研究中头对头对比帕博利珠单抗并同时获得无进展生存期与总生存期阳性结果的药物。
一项针对 1663 名甲状腺结节患者的队列研究开发了一种基于血清甲状腺激素代谢物（THMs）的分子血液检测方法。在模型验证中，该检测区分分化型甲状腺癌（DTC）与良性结节的特异性为 99.5%，敏感性为 92.3%，诊断准确率为 95.9%。
推荐理由：该研究在不确定的 Bethesda III-IV 类结节中实现了 100% 的阳性预测值和 93.5% 的敏感性，可能减少不必要的诊断性手术。
研究利用单细胞多组学解析小细胞肺癌的细胞状态，发现一个中间状态是神经内分泌向非神经内分泌谱系转换的必经之路。通过构建布尔贝叶斯模型 BoBa-T，鉴定出 RORB 是神经内分泌状态的守门因子，其失活可驱动细胞进入中间状态并上调免疫相关程序，在免疫健全宿主中抑制肿瘤生长。
推荐理由：研究通过单细胞多组学构建了布尔贝叶斯模型来预测转录因子网络，为理解小细胞肺癌的可塑性提供了可迁移的分析方法。
研究发现METTL3与核孔蛋白NUP93相互作用，介导m6A修饰mRNA的核输出，功能耦联胆固醇生物合成，从而促进去势抵抗性前列腺癌进展。过表达野生型METTL3或NUP93可提高细胞内雄激素水平并激活AR信号，而METTL3的药理学抑制或靶向去甲基化可抑制CRPC恶性表型。
推荐理由：研究通过功能丧失和功能获得实验验证了METTL3-NUP93轴的具体作用，并展示了药理学抑制的潜在治疗前景。
研究发现药理学抑制SWI/SNF ATPase活性或髓系细胞特异性敲除Arid1a可抑制肿瘤生长并增强检查点阻断疗效。单细胞分析显示SWI/SNF抑制降低了TAMs中与不良预后相关基因（如Spp1）增强子的可及性，增加了干扰素刺激基因启动子的可及性。增强的免疫治疗反应依赖于ARID1A缺陷TAMs上CD86的表达和CD8+ T细胞。
推荐理由：研究通过药理学抑制和基因敲除两种方法验证了靶向巨噬细胞染色质重塑可增强免疫检查点阻断疗效，并揭示了CD86共刺激的关键作用。
研究发现 cyclin B3-CDK1/2 复合物在有丝分裂细胞中表达，对染色体正确排列和着丝粒-微管相互作用的稳定性至关重要。cyclin B3 耗竭会破坏大多数癌细胞系的有丝分裂进程，包括结直肠癌、骨肉瘤和乳腺癌模型，而非转化细胞基本不受影响。
推荐理由：研究发现 cyclin B3-CDK1/2 复合物在多种癌细胞中驱动有丝分裂进程，而正常细胞不受影响，提示了潜在的治疗靶点。