新型复制压力相关高级别浆液性卵巢癌模型重现不同肿瘤生态系统
研究团队开发并表征了一组代表复发性复制压力相关基因改变的同系HGSC模型。模型显示不同基因型产生显著不同的肿瘤生态系统状态，Ccne1/Brd4共表达肿瘤表现出高复制压力、DNA损伤应答激活和CD47高表达。ATR和CD47靶向治疗在Ccne1/Brd4腹膜内异种移植模型中显示出疗效。
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今日 0 条bioRxiv Cancer Biology评分5454 bioRxiv Genomics评分6060 基因流动塑造古老 17q21.31 倒位多态性的多样性与演化
研究通过单细胞精子基因组测序直接测量了人类 17q21.31 位点 H1 和 H2 单倍型之间的重组率，发现单交换事件几乎完全被抑制，但基因转换或双交换事件的发生率超过基因组平均水平。在 All of Us 基因组中鉴定出 99 种不同的 H1-H2 重组单倍型，并利用大型亲本-胚胎数据集发现 H2 可加性增加女性染色体交叉率。祖先重组图将 H1-H2 基因流动定年至约 10-50 万年前。
medRxiv Oncology评分1818 埃塞俄比亚西北部晚期宫颈癌诊断相关因素：一项横断面研究
埃塞俄比亚西北部Tibebe Ghion专科医院2021–2022年284例新诊断宫颈癌患者中，74.6%（95% CI: 69.4–79.6%）确诊时已为晚期（IIB–IV期）。
medRxiv Oncology评分5151 肉瘤端粒生物学分析：TERT 扩增与 ALT 在去分化脂肪肉瘤中互斥并预测不良预后，遗传性较长端粒与脂肪肉瘤风险相关
作者基于 AACR Project GENIE 等 19 家中心 11,792 例肉瘤测序数据，系统描绘端粒维持机制的组织学分布：TERT 激活（8.8%）与 ATRX/DAXX 失活代表的 ALT（8.0%）在各亚型中互斥（OR 0.52，95% CI 0.29–0.92）。
medRxiv Oncology精选评分7272 CD3 双特异性抗体将人调节性 T 细胞重编程为细胞毒效应细胞
CD3 双特异性抗体在体内外将人 FOXP3⁺ 调节性 T 细胞重编程为表达 GZMA、GNLY、NKG7 的细胞毒效应细胞，伴随 BATF-AP-1 驱动的染色质重塑。
推荐理由：原文用单细胞与染色质数据揭示 BTCE 把人 Treg 重编程为细胞毒效应细胞，为 BTCE-IMiD 联合方案提供机制依据。
bioRxiv Genomics精选评分5757 深度学习基因表达预测模型的疾病相关性与可复现性评估
该预印本质疑深度学习从 DNA 序列预测基因表达水平的模型在疾病研究中的价值。模型整体表现高主要来自区分基因开与关，对已表达基因的疾病相关表达变化预测能力有限；基因表达分布越呈双峰，报告性能越好。作者还发现已发表代码与报告性能之间存在不一致，强调版本管理和公开评估代码的必要性。
推荐理由：对常被引用的高表现指标做了疾病语境的复现检验，结果说明这些模型对组学预测的实际贡献有限。
medRxiv Oncology评分4242 绘制肿瘤异质性图谱：利用 3D 功能精准平台检测匹配原发灶与转移灶的体外药物响应
SageMedic 团队用 3D 微肿瘤平台对比 7 例匹配原发与转移灶的 275 个药物响应，局部转移灶响应与原发灶高度一致（ρc=0.91-0.97），淋巴道及血行转移灶相关性显著降低（ρc=0.58-0.87）。拆分样本验证极高复现性（ρc=0.95），单部位功能分析仍可识别耐药、降低无效治疗风险。
bioRxiv Genomics评分3434 整合转录组分析鉴定PEG10为脂肪肉瘤侵袭性特征的候选生物标志物
通过对21例脂肪肉瘤患者队列中16例（22个肿瘤样本）的整合转录组分析，发现印记基因PEG10在肿瘤与癌旁组织间表达差异显著（AUC=0.867），且在高级别肿瘤中表达更高。免疫FISH和单细胞分析显示PEG10主要定位于肿瘤和增殖细胞群；在TCGA-SARC队列中PEG10高表达与较短总生存期相关，提示其可作为脂肪肉瘤侵袭性特征的候选生物标志物。
bioRxiv Cancer Biology精选评分3838 高危神经母细胞瘤中昼夜节律基因网络失协调：跨多种生物参考背景分析
高危神经母细胞瘤在多种生物参考背景下呈现稳健的昼夜节律基因网络失协调，超出单个时钟基因范围。在 SEQC（n=498）与 Kocak（n=649）两个神经母细胞瘤队列中，Delta-CCD 指标在高危肿瘤中最高，MYCN 扩增型肿瘤呈参考背景依赖的模式且在肾上腺背景下最强，4 期肿瘤趋势类似但较弱。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6666 组织驻留CD4+记忆T细胞标志高级别胶质瘤对免疫检查点抑制的应答
在同系高突变高级别胶质瘤小鼠模型中，对PD-1联合CTLA-4抑制的应答与肿瘤反应性细胞毒性T细胞克隆扩增及CXCR6+ CD4+组织驻留记忆T细胞（Trm）浸润增加相关。应答组CD4干细胞样记忆T细胞向Trm分化并伴干扰素应答升高，非应答组则走向耗竭；在新辅助pembrolizumab治疗的IDH1野生型胶质母细胞瘤患者中验证了CXCR6表达升高和CD4+ Trm与总生存期延长的关联。
推荐理由：在小鼠模型与新辅助pembrolizumab患者队列中相互验证CXCR6+ CD4+ Trm与ICI应答的关联，可作为高级别胶质瘤免疫治疗分层候选标志。
bioRxiv Genomics精选评分4040 CBS-tools：用于基因组组装中性染色体的识别、分相与结构注释
CBS-tools 是一款基于 k-mer 的分析工具，可通过少量已知性别个体的全基因组测序数据，预测异配性别、校正性染色体分相并划定性决定区域（SDR）边界。在 31 个公开数据集的测试中，该工具正确识别了所有物种的已知性染色体系统，并提供交互式网页平台用于 SDR 边界可视化。CBS-tools 既适用于此前未被研究过的性染色体系统，也可用于已有充分研究的性染色体对。
bioRxiv Genomics精选评分5050 结核分枝杆菌复合群中插入序列 IS6110 的演化动态研究
Stritt 等在 bioRxiv 预印本研究 10,000 株结核分枝杆菌复合群（MTBC）中插入序列 IS6110 的演化动态，开发了无需参考基因组即可从短读长数据中检测 IS 插入位点的工具，并用祖先状态重建推断拷贝数（1 至 30 以上，La3/M. orygis 最高）与插入出生率。
推荐理由：提供了一个不依赖参考基因组即可从短读长数据中检测 IS 插入的工具，可迁移到其他原核生物的转座元件分析。
bioRxiv Genomics精选评分3737 酒精使用障碍与吸烟在人前额叶皮层的单核RNA测序分子改变分析
单核RNA测序分析73人前额叶皮层（614,932个细胞核、24种细胞类型）显示，AUD与吸烟联合时原本局限于1-2种兴奋性神经元亚型的神经炎症、补体与蛋白稳态等通路扩展至几乎所有亚型。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6969 TWISTAR 平台系统解析肿瘤反应性 TCR 抗原谱，揭示跨癌种共享的免疫显性靶点
TWISTAR 平台通过直接验证 TCR 结合，系统鉴定单细胞来源肿瘤反应性 TCR 识别的抗原。应用于黑色素瘤、乳腺癌和肝细胞癌免疫检查点阻断应答者样本后发现，TCR 识别的靶点远超新抗原，包含未注释编码序列和新型转录本来源的肽段，且多种抗原在不同患者和癌种间共享。多个克隆汇聚于少数免疫显性表位，为泛癌疫苗设计提供了候选靶点。
推荐理由：TWISTAR 以功能验证替代序列预测来系统鉴定 TCR 识别的肿瘤抗原，可作为同类筛选方法的对照参考。
bioRxiv Genomics精选评分6161 黑色素瘤转移能力与进展的基因组相关性研究
研究对247例I/II期原发性皮肤黑色素瘤和60例未经干预的匹配转移灶进行测序，整合拷贝数、突变、蛋白和空间转录组分析。复发并非由致癌点突变区分，而是由体细胞拷贝数改变和染色体不稳定性驱动。研究定义了OncoCycle六基因拷贝数特征，可独立预测复发。转移进展由持续的拷贝数演变和瘤内异质性减少驱动，而非获得性点突变。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6060 BRCA2缺失驱动PKM1主导的糖酵解状态并对丙酮酸激酶激活选择性致死
BRCA1/2缺失的HRD肿瘤表现出广泛的代谢重编程，并选择性上调组成型活性丙酮酸激酶M1（PKM1）亚型。使用小分子激活剂（包括FDA批准的mitapivat）过度激活PKM会导致超氧化物积累、破坏PINK1依赖性线粒体质量控制、诱导DNA损伤，并在体内选择性杀死BRCA2缺陷肿瘤。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5353 SMYD3 PROTAC 降解剂在 HPV 阴性头颈鳞状细胞癌中的抗肿瘤作用
研究团队设计了一系列 SMYD3 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），其中化合物 IAP-08 在纳摩尔浓度下可有效降解 SMYD3，DC50 约为 177 nM，Dmax 约 90%，并显著降低 HPV 阴性头颈鳞癌细胞的增殖和侵袭能力。
推荐理由：该研究通过比较 PROTAC 降解剂与传统抑制剂的表型差异，提示了靶向 SMYD3 非催化功能在 HPV 阴性头颈鳞癌中的治疗潜力。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6363 SON 介导的环状 RNA 抑制促进胶质母细胞瘤的 PKR 信号与放疗抵抗
研究发现剪接共因子 SON 是胶质母细胞瘤中环状 RNA 生物发生的新型抑制因子。SON 敲低增加 circRNA 丰度并减弱 PKR/NF-κB 信号激活，而过表达 SON 抑制的 circUSP1 和 circSUCO 可降低 PKR 激活并选择性减少放疗抵抗细胞的克隆形成存活。该结果揭示了 SON/circRNA/PKR 通路在胶质母细胞瘤获得性放疗抵抗中的作用。
推荐理由：研究揭示了 SON 通过抑制环状 RNA 促进 PKR 信号通路和胶质母细胞瘤放疗抵抗的新机制，并指出特定 circRNA 可能成为逆转耐药的治疗工具。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5858 胰腺癌表观遗传进展涉及亚型中间祖细胞的替代谱系重编程路径
研究通过单细胞 ATAC-seq 和 RNA-seq 分析 39 例患者的 33 个原发肿瘤和 7 个转移灶，发现 GATA6+/KRT17+ 共可及性标识的经典-基底亚型中间祖细胞状态（SIP）与较好临床结局相关。
推荐理由：通过单细胞表观基因组分析揭示了胰腺癌进展中不同的谱系重编程路径及其与临床预后的关联。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5757 生命早期产肠毒素脆弱拟杆菌定植通过重塑肠道上皮干细胞状态驱动结直肠癌易感性
研究发现生命早期暴露于产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）会重塑结肠上皮细胞状态，导致Lgr5+干细胞扩增、Atoh1+分泌分化增强及远端结肠Wnt通路过度激活，从而增加ApcMin/+小鼠癌前病变形成。ETBF在病变内形成细胞内细菌聚集体，建立持久储存库。在关键发育窗口期定植非产毒脆弱拟杆菌则可预防病变形成。
推荐理由：该研究揭示了产肠毒素脆弱拟杆菌通过重塑肠道干细胞状态驱动结直肠癌易感性的机制，并指出发育窗口期决定了微生物定植的保护或致病作用。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5555 联合KL-50与belinostat治疗高级别IDH突变胶质瘤的临床前研究
研究在IDH突变胶质瘤患者来源模型中评估新型DNA交联剂KL-50单药及与组蛋白去乙酰化酶抑制剂belinostat联用的效果。MMR缺陷使TMZ耐药性增加2.2-30.4倍，而KL-50在部分MMR缺陷模型中保持抗增殖活性并增强细胞毒性。
推荐理由：研究在MMR缺陷模型中验证了KL-50单药活性，并发现与belinostat联用可协同下调DNA修复通路和PKMYT1表达。
medRxiv Oncology评分4040 血清甲状腺激素代谢物检测用于甲状腺结节的分子诊断评估
一项纳入1,663例甲状腺结节患者的多中心队列研究开发了基于液相色谱串联质谱的血清甲状腺激素代谢物（THM）检测，用于术前鉴别分化型甲状腺癌（DTC）与良性结节。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5454 转录网络揭示小细胞肺癌的肿瘤可塑性
研究利用单细胞多组学解析小细胞肺癌的细胞状态，发现一个中间状态是神经内分泌向非神经内分泌谱系转换的必经之路。通过构建布尔贝叶斯模型 BoBa-T，鉴定出 RORB 是神经内分泌状态的守门因子，其失活可驱动细胞进入中间状态并上调免疫相关程序，在免疫健全宿主中抑制肿瘤生长。
推荐理由：研究通过单细胞多组学构建了布尔贝叶斯模型来预测转录因子网络，为理解小细胞肺癌的可塑性提供了可迁移的分析方法。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6464 m6A驱动的瘤内胆固醇生物合成促进去势抵抗性前列腺癌进展
研究发现METTL3与核孔蛋白NUP93相互作用，介导m6A修饰mRNA的核输出，功能耦联胆固醇生物合成，从而促进去势抵抗性前列腺癌进展。过表达野生型METTL3或NUP93可提高细胞内雄激素水平并激活AR信号，而METTL3的药理学抑制或靶向去甲基化可抑制CRPC恶性表型。
推荐理由：研究通过功能丧失和功能获得实验验证了METTL3-NUP93轴的具体作用，并展示了药理学抑制的潜在治疗前景。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6767 破坏含ARID1A的SWI/SNF复合物可重编程肿瘤相关巨噬细胞并增强免疫治疗反应
研究发现药理学抑制SWI/SNF ATPase活性或髓系细胞特异性敲除Arid1a可抑制肿瘤生长并增强检查点阻断疗效。单细胞分析显示SWI/SNF抑制降低了TAMs中与不良预后相关基因（如Spp1）增强子的可及性，增加了干扰素刺激基因启动子的可及性。增强的免疫治疗反应依赖于ARID1A缺陷TAMs上CD86的表达和CD8+ T细胞。
推荐理由：研究通过药理学抑制和基因敲除两种方法验证了靶向巨噬细胞染色质重塑可增强免疫检查点阻断疗效，并揭示了CD86共刺激的关键作用。
bioRxiv Genomics精选评分5454 正常组织和肿瘤发生中重复元件的结构变异广泛存在
研究通过长短读长全基因组测序在47个正常组织和168个样本中鉴定出普遍存在的嵌合结构变异，中位影响285.2 kb/基因组。近半数断点被独立验证，且8.3%的变异与功能元件重叠。研究还开发了仅用短读长测序检测重复元件改变的方法，并在15种癌症类型中分析了肿瘤特异性重复变异，发现其规模与正常组织嵌合变异相似。追踪cfDNA中的重复变化为肿瘤监测提供了无创方法。
推荐理由：研究将正常组织中的重复元件结构变异与肿瘤样本进行比较，为利用液体活检进行肿瘤监测提供了方法学参考。
bioRxiv Cancer Biology评分5353 突变顺序与选择如何共同塑造肿瘤进化中的瘤内异质性
研究者开发了一个多类型分支过程模型，分析两种驱动突变不同获得顺序如何影响肿瘤克隆结构。模型显示驱动基因对异质性的影响取决于其获得时机：早期获得的强驱动基因增加中间谱系和恶性创始克隆供应，而晚期获得的同一驱动基因则强化早期 founded 克隆的生长优势。在加性适应度效应下，选择优势与克隆浓度可呈现非单调关系。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6262 减数分裂 B 型 cyclin 选择性驱动癌细胞的有丝分裂进程和保真度
研究发现 cyclin B3-CDK1/2 复合物在有丝分裂细胞中表达，对染色体正确排列和着丝粒-微管相互作用的稳定性至关重要。cyclin B3 耗竭会破坏大多数癌细胞系的有丝分裂进程，包括结直肠癌、骨肉瘤和乳腺癌模型，而非转化细胞基本不受影响。
推荐理由：研究发现 cyclin B3-CDK1/2 复合物在多种癌细胞中驱动有丝分裂进程，而正常细胞不受影响，提示了潜在的治疗靶点。
medRxiv Oncology评分3737 指数加权集成深度学习用于肺腺癌组织学生长模式分类
研究提出一种指数加权集成深度学习方法，整合EfficientNet-B3、DeiT3、Swin Transformer、Vision Transformer、ConvNeXt五种架构用于肺腺癌H&E切片生长模式分类。
bioRxiv Genomics精选评分6262 人类泛基因组中HERV-K(HML-2)的结构多态性与群体可变编码能力
研究利用292名供体的单倍型分辨长读长基因组组装，解析了HERV-K(HML-2)内源性逆转录病毒原病毒的结构变异和编码能力。发现多个先前认为固定的位点实际存在结构多态性，包括13个位点存在串联阵列（最多含6个原病毒拷贝），并在8q11.23发现一个新全长原病毒。标准参考基因组未能代表许多个体中保留的编码能力，短读长基因分型在病毒阅读框相关位点有32.5%的供体-变异对无法解析。
推荐理由：通过长读长测序揭示了标准参考基因组未能充分代表的人类内源性逆转录病毒结构多态性，为相关疾病研究提供了更精确的遗传背景。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5656 单细胞多组学空间分析揭示管腔型乳腺癌ctDNA释放异质性
研究开发了scMASTER方法整合单细胞转录组、突变、空间转录组和匹配肿瘤血浆DNA测序，在10例非转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中发现8种恶性上皮状态具有不同的ctDNA释放潜力。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5454 整合免疫肽组与转录组揭示髓母细胞瘤中癌症限制性非经典HLA I类配体组
研究在21例人髓母细胞瘤样本中鉴定出2298个非经典HLA I类结合肽，其中598个为癌症限制性ncHLAp（CR ncHLAp）。这些CR ncHLAp主要来源于非经典翻译来源，70%可结合患者匹配的HLA等位基因，87%具有免疫原性潜力，可能成为髓母细胞瘤T细胞免疫治疗的候选靶点。
推荐理由：研究通过整合免疫肽组和转录组数据，在髓母细胞瘤中识别出598个癌症限制性非经典HLA I类配体，为T细胞免疫治疗提供了新靶点。
bioRxiv Cancer Biology评分5252 棕榈酸激活的 IRE1-XBP1 信号通路在三阴性乳腺癌细胞中限制 DNA 损伤并与 H2A.X 相关 DNA 损伤应答转录本关联
研究发现棕榈酸激活的内质网应激传感器 IRE1 通过 XBP1 信号通路在三阴性乳腺癌细胞中限制基因毒性应激引起的 DNA 损伤。IRE1 缺失或抑制其 RNase 活性会增加依托泊苷相关的 DNA 损伤，而 IRE1 重新表达则减少损伤。H2A.X 及其相关 DNA 损伤应答转录本 HUWE1 和 BRCA2 在联合应激条件下与 IRE1 相关联。
bioRxiv Genomics精选评分5757 BOB-seq v0.1：使用生物正交条形码进行RNA异构体分辨的多重测序
研究人员开发了BOB-seq v0.1方法，通过酰化和点击化学将生物正交条形码直接连接到细胞RNA的多个内部位置。在物种混合实验中，逆转录酶从RNA模板切换到其连接的条形码准确率超过99%。该方法无需文库片段化步骤，可通过poly(dT)或随机六聚体引物选择3'末端计数或全长异构体捕获。药物筛选实验显示该方法能识别全转录组范围内的靶向和非靶向RNA剪接效应。
推荐理由：该方法通过生物正交条形码直接标记RNA内部多位点，在物种混合实验中实现了超过99%的模板转换准确率。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6262 BLTP3A功能失调通过STING释放溶酶体应激诱导的抗肿瘤免疫
研究发现BLTP3A是卵巢癌中溶酶体应激的解决因子，其功能缺失或M1098T变异会增强溶酶体损伤，从而持续激活STING通路并促进IFN-λ产生，重塑抗肿瘤免疫微环境。携带M1098T变异的患者总生存期更长，肿瘤中细胞毒性T细胞-髓系细胞区域富集。机制上，BLTP3A功能障碍破坏了CASM相关的溶酶体应激解决，导致STING信号持续而不增加cGAMP。
推荐理由：研究揭示了BLTP3A功能缺失通过STING通路增强抗肿瘤免疫的机制，为卵巢癌治疗提供了潜在靶点。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6969 碱基编辑器扫描绘制MAPK信号通路的化学-遗传相互作用图谱
研究应用碱基编辑器扫描22个MAPK通路基因，构建了信号通路的化学-遗传相互作用图谱。分析发现耐药突变常出现在非直接药物靶点的蛋白中，并识别出KRAS N端的一个变构位点。研究还发现催化功能受损的CRAF突变体对结构相似的MEK抑制剂产生双向耐药和增敏作用。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6161 靶向抑制性中性粒细胞的染色质脆弱性可恢复抗肿瘤免疫
研究发现肿瘤诱导的抑制性中性粒细胞依赖mSWI/SNF染色质重塑维持其病理状态。两种口服mSWI/SNF ATP酶拮抗剂（降解剂和催化抑制剂）在PD-1阻断耐药的同系肿瘤模型中实现免疫依赖性肿瘤控制，并增强检查点疗法疗效。
推荐理由：研究揭示了抑制性中性粒细胞依赖的染色质可塑性靶点，并展示了两种口服小分子在PD-1耐药模型中的协同潜力。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5858 空间转录组学揭示导管原位癌微环境与侵袭性乳腺癌复发的关联
研究对49例原发性导管原位癌标本进行空间转录组学分析，发现肿瘤近端区域TREM2+巨噬细胞和肌成纤维样癌相关成纤维细胞富集，且TREM2+巨噬细胞丰度与后续侵袭性乳腺癌复发相关。配体-受体对分析识别出GRN-SORT1、SPP1-CD44和LGALS9-CD44等潜在的空间信号交互，并通过多重免疫染色在蛋白水平验证了这些发现。
推荐理由：研究通过空间转录组学揭示了导管原位癌中TREM2+巨噬细胞与侵袭性复发风险的关联，为开发预后标志物提供了线索。
bioRxiv Cancer Biology评分5151 基于血浆 GC/MS 代谢组学和机器学习的乳腺癌检测工作流程
研究者建立了一个血浆 GC/MS 代谢组学工作流程，用于区分乳腺癌患者和健康对照。该研究前瞻性收集了 360 份样本（BC=180，HC=180），在标准化预处理条件下使用定量 GC/MS 平台分析，并采用三种机器学习算法（Lasso LR、RFC、SVM）进行特征选择和模型开发。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6060 LENTRA平台通过系统性肿瘤细胞重编程将实体瘤转化为原位免疫治疗生物工厂
LENTRA是一种抗原靶向慢病毒平台，可在体内选择性转导并遗传修饰肿瘤细胞，使其在肿瘤局部产生免疫检查点抑制剂、细胞因子或治疗性酶。在多种小鼠实体瘤模型中，局部产生抗CTLA-4或IL-12引发了强效抗肿瘤反应并避免了全身毒性。