拓扑异构酶介导的负DNA超螺旋解析维持人类转录与基因激活
拓扑异构酶介导的负DNA超螺旋解析是人类细胞中有效转录所必需的，急性拓扑异构酶扰动会导致转录起始位点周围负超螺旋积累并抑制转录。
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今日 0 条bioRxiv Genomics评分6262 bioRxiv Genomics精选评分6767 pDAIP-seq 全基因组图谱揭示 TOP1 位于 DNA 拓扑调控与基因组不稳定性的交汇点
Li 等开发了 pDAIP-seq 方法，在不使用拓扑异构酶抑制剂条件下绘制内源性拓扑异构酶切割复合物（TOPcc）全基因组图谱，发现现有依赖喜树碱的方法不仅增加 TOP1cc 丰度还会改变其基因组分布。
推荐理由：pDAIP-seq 实现了无抑制剂条件下内源性 TOPcc 的全基因组图谱绘制，揭示了现有药物依赖方法的分布偏差，且该策略可迁移至多种共价蛋白-DNA 中间体的检测。
bioRxiv Cancer Biology评分2020 解蛋白芽孢杆菌 OSUB18 菌株提取物具有细胞增殖抑制活性
解蛋白芽孢杆菌 OSUB18 菌株粗提物在多种实体瘤细胞系中表现出广谱细胞增殖抑制活性，对正常乳腺上皮细胞和小鼠成纤维细胞毒性有限。活性成分富集于水溶性、热不稳定但蛋白酶耐受的组分，通过抑制细胞增殖并升高脂质过氧化发挥作用，初步证据提示其机制可能涉及铁死亡。
bioRxiv Cancer Biology评分5050 上皮间质转化与M2型巨噬细胞驱动小鼠和人肉瘤样尿路上皮癌的侵袭性
研究人员建立三个新型变异亚型膀胱癌细胞系，其中BBN966被病理学家鉴定为肉瘤样尿路上皮癌（SUC），其上皮间质转化通路上调最显著、M2型巨噬细胞基因表达比例最高，与人和犬SUC特征一致。在迄今最大规模PD-L1免疫组化队列中，38例人SUC有20例（52.6%）CPS>50；相应地，抗PD-1免疫检查点抑制剂可显著抑制BBN966肿瘤生长，为SUC新疗法转化研究提供临床前模型。
bioRxiv Cancer Biology评分5858 骨肉瘤肺转移微环境中 RTK-ERK 信号时空动态塑造单细胞药物反应
骨肉瘤肺转移中肿瘤细胞裂解释放 FGFR 配体，激活邻近细胞 ERK 信号并富集于肿瘤-肺界面，形成适应性耐药。活细胞成像与计算建模显示联合 fexagratinib 或 pazopanib 可阻断该适应性 ERK 激活，在体外与体内均增强 MCL1 抑制剂疗效。
bioRxiv Cancer Biology评分3535 HPV16与HPV18宫颈癌的多尺度转录特征：宿主通路差异及病毒基因表达程序的关联
研究在两个独立队列（n=93；76例HPV16、17例HPV18）中联合分析病毒与宿主基因表达，发现两型宫颈癌宿主转录程序存在差异。55基因签名可区分两型；HPV16富集上皮极性与RTK-RAS-MAPK信号并伴CDX2 regulon异常活化，HPV18呈代谢重编程与STAT3/HIF1A相关炎症信号。
bioRxiv Cancer Biology评分5858 AML 骨髓中克隆扩增的 CD8 T 细胞呈现区别于经典耗竭的 NK 样程序
对46例新诊断急性髓系白血病（AML）患者骨髓样本的高维免疫分析显示，CD8 T细胞偏向终末分化效应记忆细胞（TEMRA），而经典耗竭群罕见；克隆扩增集中于TEMRA群，扩增克隆出现NK受体相关基因富集，由此构建的LaNKi评分在独立AML数据集中高于泛癌肿瘤浸润淋巴细胞。
bioRxiv Cancer Biology评分3232 转录组分析揭示儿童与成人脑肿瘤中突触组分的差异调控
研究团队对约4300例成人与儿童脑肿瘤及约1400份健康脑组织的RNA-seq数据进行系统分析，揭示突触相关基因在不同脑肿瘤类型中的差异调控及其与患者生存的关联。分析显示HNRNPH2在胶质瘤和髓母细胞瘤中上调，CHRNA9介导的胆碱能信号驱动胶质瘤进展，P2嘌呤能信号通路也是关键参与者。
bioRxiv Cancer Biology评分5252 化学诱导肝癌中转录后失调先于形态学转化出现
作者在四种小鼠背景共 438 个肝脏病变中重新分析总 RNA 与匹配全基因组数据，发现剪切效率下降 3.6–4.8 个百分点、circRNA 丰度约翻倍、A-to-I 编辑位点下降 2.2–3.8 倍这三种转录后改变在形态学转化前已稳定出现于组织学正常的受处理肝脏中。
bioRxiv Cancer Biology评分5353 P4HA1通过调控细胞应激维持管腔型乳腺癌内分泌治疗耐药
研究发现，P4HA1在管腔型乳腺癌内分泌耐药细胞中显著上调，敲低或药理抑制P4HA1可恢复耐药细胞对激素治疗的敏感性。机制上，P4HA1失活联合内分泌治疗显著上调内质网应激相关基因表达，该过程由活性氧（ROS）积累介导；外源内质网应激诱导剂处理耐药细胞同样增强激素治疗敏感性。
bioRxiv Cancer Biology评分2121 卵巢癌干细胞转录组特征揭示患者间异质性，强调患者特异性靶点的必要性
对3例患者来源高级别浆液性卵巢癌（PD-HGSOC）的RNA-seq进行基因与亚型层面分析显示，癌干细胞（CSCs）的耐药、转移与自我更新等干性表型虽跨患者保守，驱动这些表型的基因与转录本亚型程序却呈显著的患者间异质性。大量基因水平表达变化源于单一优势亚型的差异驱动，亚型分析可识别基因分析无法检出的差异使用，提示HGSOC需发展患者特异性的精准治疗策略。
bioRxiv Genomics评分4848 将 AlphaGenome Variant Impact 应用于 SNV 优先级排序
研究人员基于 AlphaGenome Atlas 的 AVI 评分，通过 ROC 分析推导出区分 ClinVar 致病性分级的 AVI_QUANTILE 阈值，Youden 最优切点为 0.9938；24,989 个意义不确定变异中 11,357 个（45.45%）超过该阈值。激素依赖型哮喘精细定位中，AVI_QUANTILE 与 SuSiE 后验概率几乎不对应，提示两者信息互补。
bioRxiv Genomics评分4545 遗传风险与炎症信号汇聚于1型糖尿病的细胞类型特异性调控程序
研究者整合人胰岛表观基因组、GWAS及PANC-DB数据，应用ChromBPNet与转录因子足迹分析，鉴定出多个1型糖尿病相关SNP可改变β细胞等细胞类型特异性增强子处的染色质可及性与转录因子结合。这些发现将遗传风险与细胞内在调控程序关联，为机制研究提供候选靶点。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5959 KRAS抑制诱导胰腺癌表面蛋白质组重塑并揭示ALPP/ALPPL2可成药弱点
这篇bioRxiv预印本用定量蛋白质组学方法系统分析KRAS抑制剂处理下胰腺导管腺癌的适应性反应，发现ALPP通过JAK2/STAT3代偿性上调。作者开发了靶向ALPP/ALPPL2的位点特异性MMAE偶联ADC，在PDAC模型中展示单药活性，与KRAS抑制剂联用时增强内吞和抗肿瘤效果，DOI: 10.64898/2026.10.01.756025。
推荐理由：针对胰腺导管腺癌KRAS抑制剂耐药问题，该研究给出了ALPP/ALPPL2这一细胞表面候选靶点以及配套ADC工具，可用于设计后续联合方案。
bioRxiv Genomics评分3939 ST-DISTAL：双分支图卷积结合分布对齐用于空间转录组细胞类型反卷积
ST-DISTAL 是一个面向空间转录组细胞类型反卷积的双分支图卷积框架，通过自适应注意力将常规空间图卷积与谱 Chebyshev 滤波结合，训练时联合约束细胞类型比例估计、参考谱分布对齐与空间平滑性。在三项模拟基准数据集上，其预测精度与分布对齐均优于当前最优方法，并在人类胚胎心脏与结直肠癌真实数据集中得到生物学合理且空间一致的组织分布结果。
bioRxiv Genomics精选评分5353 UKBBGym：以超罕见变异携带者表型为基准评估变异效应预测评分
研究团队推出 UKBBGym，用英国生物库超罕见变异携带者的血浆蛋白丰度与数量性状评估编码与非编码变异效应预测评分。该方法通过超罕见变异携带者规避临床标签的入选偏倚和常见变异关联的混杂，结果显示编码与剪接评分在蛋白丰度和数量性状上比转录调控评分更相关，而实验测定对错义效应预测并不稳定优于计算评分。
推荐理由：UKBBGym 以英国生物库超罕见变异携带者的蛋白丰度与数量性状为对照，为变异效应预测评分提供可复现的人群表型基准，规避临床标签的入选偏倚。
bioRxiv Cancer Biology评分4646 ncBAF 向 cBAF 转换调控人类造血祖细胞的髓系分化
在人类造血祖细胞中，BRD9 降解促使 ncBAF 从染色质脱离并被 cBAF 取代、招募至 CEBPA 靶位点，驱动 MDSC 生成并伴随 IL-8 分泌升高。这些 BRD9 缺失的 MDSC 释放的可溶性因子在体外可增强乳腺癌细胞干性。该作用不依赖 BRD9 溴结构域，提示其以非溴结构域方式作为人 MDSC 分化的屏障。
bioRxiv Genomics评分3838 Aedes aegypti孳生水体细菌群落与产卵行为的关联：来自印度西部浦那虫媒病毒暴发区域的启示
2024年印度浦那Zika和基孔肯雅热暴发期间，研究人员对Aedes aegypti孳生水体细菌群落进行16S rRNA测序，发现人工城市容器中细菌多样性显著高于自然水体并以肠杆菌属（Enterobacter）富集。产卵生物测定显示孕蚊偏好含肠杆菌的水体，GCMS鉴定吲哚（indole）为关键挥发性代谢物。该研究为基于微生物挥发物的蚊虫"诱杀"策略提供了生态学基础。
bioRxiv Genomics评分4242 长读长 PacBio HiFi 测序解析 Nestin-CreERT2KEisc/J 转基因的基因组整合位点与结构
用 PacBio HiFi 全基因组长读长测序解析 Tg(Nes-cre/ERT2)KEisc/J 转基因小鼠的整合位点：13.7 kb 转基因完整重建，定位于 6 号染色体 Kcnd2 基因第 1 内含子，插入伴随 17.4 kb 内源 DNA 缺失。基于整合接合位点开发的等位基因特异性 PCR 可直接用于合子性鉴定，展示了长读长 HiFi 测序回顾性解析传统转基因模型的能力。
bioRxiv Cancer Biology评分5252 KRAS G12C 抑制剂重塑非小细胞肺癌表面蛋白组，暴露 FOLR1 等可成药弱点
KRAS G12C 抑制剂在非小细胞肺癌模型中重塑细胞表面蛋白组并显著上调 FOLR1；与已获批的 FOLR1 ADC mirvetuximab soravtansine-gynx 联用，在细胞和体内模型中均增强肿瘤控制效果。该研究同时建立刻画非遗传性适应过程的多组学资源，DOI: 10.64898/2026.10.01.756013。
bioRxiv Genomics评分3232 儿童终末期肝病与移植后免疫结局的空间分子图谱
研究利用 CosMx 空间转录组平台对 98 例儿童肝组织样本（约 500 万个细胞）进行 1K 和 6K RNA 面板分析，疾病涵盖胆道闭锁、PFIC、肝母细胞瘤、急性肝衰竭及妊娠同种免疫性肝病等终末期病变，以及移植后急/慢性排斥和免疫抑制剂撤停活检。
bioRxiv Cancer Biology评分4040 高剂量脱氢抗坏血酸引发急骤代谢转换：KRAS突变细胞中1小时内TCA循环快速耗竭与甲硫氨酸陷阱早期特征
高剂量（10 mM）脱氢抗坏血酸（DHA）在1小时内即在KRAS突变细胞中引发急骤代谢转换：TCA循环中间体α-酮戊二酸与苹果酸显著耗竭（Log2 FC < –2.0，p < 10⁻⁷），甘油酸积累提示糖酵解阻断，游离甲硫氨酸升高（Log2 FC = 1.14，p = 0.011）呈甲硫氨酸陷阱早期特征。1 mM DHA仅引起赤藓酮糖积累和谷氨酸轻度消耗，TCA循环稳态和细胞活性得以维持。
bioRxiv Genomics精选评分7070 GIAB 联盟发布 HG002 v5.0q 基于组装的变异基准集，支持小变异与结构变异的全面评测
GIAB 联盟发布 HG002 v5.0q 基准集，基于 HG002 二倍体全相位高精度组装，提供覆盖小变异和结构变异的综合评测参考。相较 v4.2.1，新基准新增约 200 Mbp 可调用序列，小变异检出量提升 18%，结构变异检出量提升约 3 倍，重复区域内变异覆盖也显著增加，并提供 GRCh37、GRCh38 和 CHM13 三种参考基因组版本。
推荐理由：v5.0q 基准相比 v4.2.1 新增约 200 Mbp 可调用序列，结构变异检出量提升约 3 倍，为测序技术与变异调用算法的评测提供了更完整的参考。
bioRxiv Cancer Biology评分5555 持续钠钾氯离子失衡增强铁死亡，salinomycin 与 digoxin 联用抑制耐药肿瘤生长
该预印本报道，在化疗耐药癌细胞中诱导铁死亡时，细胞内钠、钾、氯离子水平发生显著变化。salinomycin 与 digoxin 联用通过持续造成离子失衡，体外增强铁死亡并显著抑制体内肿瘤生长；同时 Kv7.2 和 CFTR 调节剂可在不依赖通道蛋白表达的条件下抑制铁死亡，提示其有望用于神经退行性疾病和肾脏疾病等铁死亡相关疾病。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6666 HBZ与Fra-2对NF-κB的转录重编程驱动Tax阴性成人T细胞白血病/淋巴瘤的炎症性化疗耐药
本研究在Tax阴性的成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）中鉴定出Fra-2作为NF-κB p65的共激活因子，将p65的转录活性重定向至炎症基因。
推荐理由：在Tax阴性ATL中识别出Fra-2–NF-κB–IL-1β这一可药物靶向的耐药轴，并提示anakinra等现有药物可能恢复化疗敏感性。
bioRxiv Cancer Biology评分3737 胰腺导管腺癌在质子与碳离子原始及展宽布拉格峰辐照下的克隆存活与相对生物有效性
研究在180.1 MeV质子和352.4 MeV/u碳离子辐照PANC-1和BxPC-3胰腺导管腺癌细胞，沿布拉格曲线四个位点评估克隆存活与RBE。RBE随剂量平均传能线密度（LETD）升高而增加：质子RBE10远端超1.1，碳离子RBE10在PANC-1由2.3升至5.2、BxPC-3由1.3升至3.7。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6464 三阴性乳腺癌模型显示中性粒细胞干扰素程序驱动抗PD1耐药
在三阴性乳腺癌临床前模型中，研究者通过纵向单细胞与空间转录组以及中性粒细胞特异性遗传扰动，鉴定出一种在肿瘤表型分叉前即出现的中性粒细胞ISG程序，并发现其持续激活与抗PD1耐药相关；早期减少IFN应答型中性粒细胞与治疗成功相对应，而在中性粒细胞中遗传破坏I型或II型干扰素信号可提升抗PD1疗效并促进持久抗肿瘤免疫记忆。
推荐理由：原文将中性粒细胞干扰素程序的早期动态与抗PD1疗效直接挂钩，读者可据此评估该程序作为外周血生物标志物候选的可行性。
bioRxiv Cancer Biology评分4141 Smac模拟物Xevinapant以TNFα依赖方式增敏三阴性乳腺癌放疗诱导的细胞死亡
Xevinapant（AT406）在体外以TNFα依赖方式增强三阴性乳腺癌（TNBC）细胞放疗诱导性死亡，克隆形成实验中MDA-MB-231剂量增强因子达1.57。该增敏作用由TNF依赖性凋亡介导，提示Xevinapant联合放疗有望改善TNBC局部控制。
bioRxiv Genomics评分2727 智力与大五人格特质共享遗传与生物学基础
约 90% 影响大五人格特质的遗传变异同时作用于智力，LD 分数回归、基因优先级排序与基因集富集分析均在 SNP、基因和生物学通路层面观察到二者显著重叠。多层级分析表明，智力与大五人格特质的遗传与生物学相似程度不亚于各特质彼此之间。
bioRxiv Genomics评分2828 创造力背后因素呈现独特遗传结构并与精神疾病存在遗传相关性
对六项创造力相关 GWAS 开展基因组结构方程建模，识别出一般因子与艺术因子两个潜在遗传因子，各对应 22 个和 13 个全基因组显著位点（9 个为新位点）。一般因子与受教育程度遗传相关近完全（rg = 0.96），主要反映认知与教育过程；艺术因子相关性弱（rg = 0.11），却与多种精神疾病呈遗传正相关，且具有独特的生物学富集模式。
bioRxiv Genomics评分4040 基于全基因组与注释的荚膜组织胞浆菌快速多位点序列分型方法
研究人员开发了针对WHO高优先级真菌病原体荚膜组织胞浆菌(H. capsulatum)的快速全基因组多位点序列分型(MLST)方案。基于406个公共基因组组装构建了wgMLST、annMLST与fanMLST三种方案，每种含超过8,000个标记，可在常规计算设备上重现区分全部7个谱系及6个南美亚谱系，方案间比较的r²值在0.8–1.0之间。
bioRxiv Genomics评分3838 乌干达及邻国恶性疟原虫种群结构与耐药性的全基因组特征分析
研究对2023年乌干达26个哨点的249份单克隆恶性疟原虫基因组进行测序，并与5个邻国公开数据比较。PfPX1的PIN单倍型（L1222P、M1701I、D1705N）全国流行率达70%，合并D384A者集中于北部和东部，D384Y单倍型跨坦桑尼亚边境传播。乌干达全境遗传多样性高、分化低，为区域疟原虫耐药基因组监测提供了2023年基线。
bioRxiv Genomics评分4444 系统发育动力学分析揭示登革病毒全球传播的不对称性与加速趋势
研究者基于1940年代以来的全球DENV基因组数据，通过系统发育动力学方法重建传播路径，发现当前城市登革病毒的多样性源于20世纪上半叶的亚洲。全球传播呈不对称格局，亚洲洲内传播密度最高并持续向非洲与美洲输出；DENV主要经南亚进入北美，自2010年起向美洲的传播速率明显加快。研究指出旅行量而非气候因素是塑造DENV长期传播格局的主导变量，提示其扩散将继续加速。
medRxiv Oncology评分3939 HPV 阳性与阴性口咽鳞状细胞癌的淋巴道转移模式：欧洲多中心分析
欧洲多中心回顾性分析 780 例未治口咽鳞状细胞癌发现，HPV 阳性患者同侧 II 区淋巴结受累率更高（早期 T 分期 80.6% vs 阴性 54.8%），但隐匿性转移比例反而较低（24.7% vs 48.7%），III/IV 区下游及对侧受累概率两组相近。研究提示 HPV 阳性 OPSCC 较高的淋巴结受累流行率未转化为更高隐匿转移风险，不支持为其扩大选择性淋巴结照射范围。
medRxiv Oncology精选评分4646 Axitinib治疗进展性转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的II期研究结果
一项Axitinib单药治疗进展性转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）的II期研究（NCT03839498）显示，17例接受治疗患者确认客观缓解率35.3%、中位PFS 7.9个月（95% CI 6.1–16.8）。中位OS 29个月，最常见治疗相关不良事件为高血压（79%），经降压药及剂量调整可控，无患者因毒性永久停药。
bioRxiv Cancer Biology评分5858 肿瘤抑制基因样突变标记白血病中剂量约束的依赖性
在急性早幼粒细胞白血病中，转录因子EBF3基因存在复发性杂合功能缺失突变，看似是肿瘤抑制基因，但对白血病生存却至关重要。研究发现，PML::RARA融合癌蛋白通过p300依赖性内含子增强子激活EBF3表达，但EBF3过量又会抑制增殖；患者突变通过杂合失活将EBF3活性优化在两端适应性约束的区间内。p300抑制可通过将EBF3压制至存活阈值以下来利用此约束。
bioRxiv Genomics评分3737 Evo 2 作为分类机器的证据：来自情境学习与机制可解释性的研究
Evo 2 在涵盖生物与人工序列的五项二元分类任务中展现出稳健的情境学习能力，其在较短自然序列上表现优异（miRNA F1=0.902，Toxins F1=0.785），但性能随序列长度增加而下降并在千碱基尺度上崩溃。研究还发现模型缩放并无益处，7B 参数模型系统性地优于 40B 变体。机制可解释性分析揭示了预测与泛化之间的权衡，并表明模型可能追踪提示的结构而非信号承载内容。
bioRxiv Cancer Biology精选评分7070 RNA 剪接因子突变通过毒害蛋白复合物驱动髓系肿瘤发生
研究对 62 名髓系肿瘤患者和 20 名健康供体进行长/短读长单细胞转录组（10X-ONT，n=21）和免疫表型分辨的低细胞蛋白质组分析，发现剪接因子突变在造血分化过程中以突变特异性方式使蛋白质-转录组动态解耦。
推荐理由：研究结合长读长单细胞转录组和低细胞蛋白质组，揭示了剪接因子突变通过毒害蛋白复合物驱动肿瘤发生的新机制。
bioRxiv Cancer Biology评分5656 内皮 AMBRA1 缺失导致血管失调促进早期黑色素瘤转移进展
研究发现内皮细胞 AMBRA1 缺失导致血管功能障碍并促进黑色素瘤进展。TGFβ 配体诱导内皮细胞 AMBRA1 转录后缺失，激活细胞周期和代谢程序，同时抑制内皮连接和免疫支持通路。在 121 例非溃疡性 AJCC I/II 期黑色素瘤队列中，肿瘤内和瘤周血管 AMBRA1 缺失与转移进展显著相关。
bioRxiv Cancer Biology评分5151 p38α MAPK 和 Casein kinase δ/ϵ 双重抑制剂 TAK-715 治疗雄激素非依赖和紫杉醇耐药前列腺癌
TAK-715 作为 p38 MAPK 和 Casein kinase δ/ϵ 双重抑制剂，在体外实验中显示出对紫杉醇耐药和侵袭性转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）细胞系的疗效，单药或联合紫杉醇均可抑制癌干细胞样细胞。该药物通过线粒体介导的凋亡通路发挥作用，单细胞转录组分析显示其能消除导致癌干性、转移和耐药的亚克隆群体。