KRAS G12C 抑制剂重塑非小细胞肺癌表面蛋白组，暴露 FOLR1 等可成药弱点

KRAS是癌症中最常发生突变的基因家族，曾被视为“不可成药”，直到针对KRAS G12C的等位基因特异性共价抑制剂取得突破 ^[1]。从ARS-1620在体内证实可选择性抑制突变KRAS并诱导肿瘤消退 ^[3]，到AMG 510与MRTX849展现出临床前和早期临床活性 ^[4][5]，再到sotorasib与adagrasib已被NCCN指南列为KRAS G12C突变非小细胞肺癌的推荐后续治疗^[8]，以及更高活性的divarasib在该人群中获得53.4%的确认缓解率和13.1个月的中位无进展生存 ^[7]，直接抑制RAS的路径已被打通，非共价泛KRAS抑制剂还在把适用范围推向非G12C突变 ^[6]。但耐药制约着应答的深度与持久性：一个临床队列的38例患者中，17例（45%）检出推定耐药机制，包括多种获得性KRAS改变和MET扩增等旁路激活 ^[2]；除这些遗传机制外，MAPK通路抑制引起的反馈性信号再激活等适应性耐药同样限制疗效 ^[5][9]。

这项研究正是针对后者——非遗传层面的时间性适应。作者在KRAS G12C突变的肺腺癌模型中，构建了整合遗传学、转录组学和质谱定量时间蛋白质组学的分析平台，系统刻画KRAS G12C抑制剂（KRASi）处理后的适应反应，发现信号通路和细胞表面蛋白质组发生广泛重塑：一批细胞表面蛋白在多株细胞系、多种肿瘤模型和不同给药时长中均被选择性上调。其中叶酸受体α（FOLR1）是一个具有治疗可行性的靶点，随KRASi处理显著上调，并属于一次以获得上皮身份为特征的急性细胞状态转换。功能实验中，将KRASi与已临床获批的FOLR1靶向抗体偶联药物mirvetuximab soravtansine-gynx联用，在细胞和体内模型中均增强了肿瘤细胞杀伤，加深了应答并改善了肿瘤控制。

相对以往主要围绕获得性基因改变和旁路机制 ^[2] 或受体酪氨酸激酶反馈激活 ^[5] 的耐药认识，这项工作展示了适应过程的另一面：KRASi诱导上调的表面蛋白本身可以转化为可靶向的脆弱性，把一种适应状态变成联合治疗的窗口，而且所联用的ADC已经上市，临床转化路径相对直接。作者同时将数据整理为刻画KRASi非遗传时间适应的多组学资源，供后续机制与治疗研究使用。

需要指出的是，这目前是预印本，所有结论均来自细胞系和肿瘤模型，尚缺乏患者层面的验证；哪些患者在KRASi治疗后确实出现FOLR1上调、联合用药在临床上的疗效与安全窗如何、其余被上调的表面蛋白中还藏着多少可成药靶点，都仍待回答。