KRAS抑制诱导胰腺癌表面蛋白质组重塑并揭示ALPP/ALPPL2可成药弱点

胰腺导管腺癌（PDAC）中超过90%的病例携带KRAS突变，而这一驱动事件在肿瘤发生与维持中的核心地位早已在小鼠模型中被反复验证：生理水平的Kras(G12D)即足以诱导出重现人类PanIN全谱的癌前病变，并可低频率自发进展为侵袭、转移性腺癌^[1]；可诱导模型进一步证实，从癌前病变到晚期肿瘤，撤除Kras(G12D)都会导致病变消退，肿瘤细胞严格依赖这一癌基因^[2][3]。但直接抑制KRAS并非一劳永逸。癌基因KRAS会上调EGFR的表达与活化以维持充分的MEK/ERK信号，这一反馈回路提示药理抑制后同样可能触发适应性代偿^[4]。如今突变选择性与泛RAS抑制剂（KRASi）虽已显示临床获益，遗传与非遗传耐药却限制了单药的长期效果，例如在MRTX1133耐药的PDAC小鼠模型中，需联合BET抑制才能显著延长总生存^[5]。KRAS抑制后细胞表面究竟发生什么，一直缺少系统性刻画。

这项研究对急性和长期KRAS抑制下的PDAC开展了全局、磷酸化与表面蛋白质组的定量时间分辨分析，并以机器学习整合KRASi蛋白质组与公共数据集，为联合治疗排序候选表面靶点。作者发现胎盘碱性磷酸酶ALPP经补偿性JAK2/STAT3信号上调，据此开发了位点特异性偶联MMAE的临床级ALPP/ALPPL2（ALPG）靶向ADC，在PDAC模型中显示单药疗效，且与KRASi联合时内化与抗肿瘤作用均增强。利益声明显示研究材料AT2604来自Axcynsis Therapeutics；据该公司2025年4月21日披露，AT2604正是抗ALPP/ALPPL2抗体偶联MMAE、具有高DAR 4均一性的ADC^[6]。

以往对KRAS依赖的认识多集中于胞内层面，例如Kras(G12D)通过促进葡萄糖摄取并将中间代谢物导入己糖胺合成与磷酸戊糖途径来维持肿瘤^[2]。本研究则把焦点推向细胞表面：不仅完整定义了KRASi诱导的蛋白质组动态，还将代偿信号与可药物化的表面抗原直接对接，并推进到临床级ADC及其与KRASi的联合验证，为增强疗效、延缓KRASi耐药提供了具体的组合方案与候选生物标志物。

需要指出的是，这仍是一篇预印本，结论有待同行评审与独立验证；ADC在患者中的安全性与疗效，以及联合策略能否真正阻止而非仅仅推迟耐药，都尚待临床数据回答。