蛋白质语言模型中的线性适应度子空间实现样本高效定向进化
研究人员提出线性适应度子空间（LFS）假说与Subspace-Guided Evolutionary Search（SGES）方法，利用蛋白质语言模型实现样本高效的定向进化。
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今日 0 条AI × 生物医药评分4747 AI × 生物医药评分3131 ARO：面向多组学数据的对齐表征学习模型
ARO 提出了一种多组学表征学习模型，可重建缺失和未配对模态，在 Unmasked 设置下验证与测试集重建 MSE 为 0.15。其潜在嵌入支持下游癌症分类任务。该模型面向有限或不完整数据场景，强调实用性和成本效率，以更低成本支持多组学探索，降低对大规模实验的依赖。
AI × 生物医药评分4949 推理时投影恢复 Boltz-2、OpenFold-3 共折叠输出的物理有效性
作者提出两种闭式推理时投影算子，分别处理 AF3 类扩散模型共折叠输出中的链间冲突与配体几何畸变，在 Boltz-2 与 OpenFold-3 上无需重训或梯度计算即可恢复完美物理有效性。方法经 CASP15、CASP16、PoseBusters 单体与复合物集及 Boltz 物理有效性测试集验证，结构精度与配体放置指标不受影响，运行时与显存开销可忽略。
bioRxiv Cancer Biology评分4747 SDH缺陷型GIST及细胞中琥珀酸、琥珀酰辅酶A与组蛋白琥珀酰化之间缺乏对应关系
研究发现SDH缺陷型细胞与GIST样本中琥珀酸及琥珀酰辅酶A水平升高，但未伴随组蛋白琥珀酰化增加，赖氨酸丙二酰化和戊二酰化反而下降。抑制去琥珀酰化酶对SDH缺陷型细胞活力仅产生微弱或无选择性影响；患者肿瘤样本中也未观察到琥珀酰辅酶A或去琥珀酰化酶表达的显著上调。
bioRxiv Cancer Biology评分5252 SNORA81 引导的 U4636 假尿苷化驱动卵巢癌翻译程序
SNORA81 引导 28S rRNA U4636 位点的部分假尿苷化在卵巢癌细胞中控制一组选择性翻译程序；敲低 SNORA81 减少该位点修饰并改变密码子特异性和新生肽相关的翻译暂停，相应影响富集于癌症功能 mRNA 的蛋白产出。原文据此提出 sno-balling 多级放大模型，把单个 snoRNA 丰度变化与 rRNA 修饰化学计量、核糖体动力学和肿瘤细胞增殖联系起来。
bioRxiv Cancer Biology评分5858 Y 染色体缺失通过表观遗传重编程驱动胰腺癌基底样特征与转移潜能
bioRxiv 预印本报告，约 50% 男性胰腺导管腺癌（PDAC）患者存在 Y 染色体缺失（LOY），在晚期和基底样亚型中显著富集，并与 TP53 突变相关。
bioRxiv Cancer Biology评分4646 Artesunate 利用转移性肺腺癌中谷胱甘肽依赖的氧化还原脆弱性
基于 KrasG12D;p53KO 小鼠模型来源、具有不同转移能力的肺腺癌细胞，DNA-barcoding 体内代谢药物筛选发现 artesunate 选择性抑制转移灶形成，体内验证可降低转移负荷而不影响原发瘤生长。机制上，artesunate 诱导活性氧与脂质过氧化；转移细胞存在谷胱甘肽依赖的氧化还原稳态异常，抑制谷胱甘肽合成可特异性致其死亡，原发瘤来源细胞保持耐药。
bioRxiv Cancer Biology评分3232 受体酪氨酸激酶抑制剂 trametinib 与 axitinib 在体外有效靶向骨巨细胞瘤的肿瘤性基质细胞
trametinib 与 axitinib 在体外对骨巨细胞瘤（GCTB）肿瘤性基质细胞表现出强抗增殖与促凋亡活性。在患者来源 2D/3D 细胞系中鉴定出 EGFR、IGF-IR、InsR、PDGFRα/β 等活化 RTK 及 MEK1/2、ERK1/2 通路，trametinib 相对正常对照对 GCTB 细胞呈选择性，提示这两款 TKI 有望补充以破骨样巨细胞为靶点的现有治疗。
bioRxiv Genomics评分4747 人类结肠隐窝中随年龄自然出现的简单缺失分析
研究团队分析正常人类结肠隐窝中随年龄出现的4,264个≥2核苷酸简单缺失，发现约58%与链滑动一致、约71%符合NHEJ、不足1.5%符合替代末端连接。NHEJ型简单缺失频率比具同类特征的复杂缺失高约8倍，并在0.8个月至90岁人群中呈线性积累，绝对数量约增加10倍；辐射治疗则选择性增加非滑动型缺失。
bioRxiv Genomics评分3030 超重力与免疫挑战对斑马鱼幼鱼转录组的协同效应
研究者在 5 dpf 斑马鱼幼鱼中建立 3g 超重力联合 LPS 免疫刺激的双重应激模型，RNA 测序显示单独超重力未诱导任何差异表达基因（DEGs），而超重力叠加免疫刺激后出现 2,706 个 DEGs，富集于免疫、发育与昼夜节律相关通路。qPCR 验证了关键基因的表达变化。该模型为解析重力改变与先天免疫互作提供新工具，指向保障航天员健康与支持太空水产养殖的潜在策略。
medRxiv Oncology评分3232 Mifamurtide 治疗骨肉瘤的美国单中心真实世界经验
MSK 2016–2026 年通过扩展用药与同情用药为 57 例高分级骨肉瘤患者（中位 14 岁）使用 mifamurtide，未发生与药物相关的严重不良事件。
bioRxiv Cancer Biology评分3030 槲皮素改变 vGPCR 转化内皮细胞氧化还原稳态、激活 MAPK 并诱导 DNA 损伤
槲皮素（QUE）在 KSHV vGPCR 转化内皮细胞（卡波西肉瘤体外模型）中通过诱导氧化应激、激活 MAPK 信号并造成 DNA 损伤发挥抗增殖作用。QUE 提高 ERK1/2、JNK1/2 和 p38 磷酸化水平（不影响 AKT），增加胞内氧化剂水平并引起脂质过氧化，谷胱甘肽含量代偿性上调而 Gpx4 mRNA 不变。
medRxiv Oncology评分4444 非劣效阶梯楔形整群随机试验的检验效能计算：swNIsim 模拟框架
针对非劣效阶梯楔形整群随机试验（SW-CRT）检验效能计算方法有限的空白，研究者提出基于广义线性混合效应模型（GLMM）的模拟框架 swNIsim，支持连续型与二分类结局、簇数不均、延迟干预效应及是否调整时序趋势。模拟显示，固定总样本量时增加时段数可显著提高检验效能，簇间方差增大则降低效能，I 类错误控制良好。框架以 R 包形式发布，并用两个真实 SW-CRT 案例演示应用。
bioRxiv Genomics评分3737 非洲鳉鱼（Nothobranchius furzeri）压缩成熟过程中 miRNA-mRNA 调控网络的协同重塑
研究人员在非洲鳉鱼（Nothobranchius furzeri）三个发育阶段（4周、~8周、~8月龄）整合 miRNA 与 mRNA 表达谱，鉴定 398 个发育动态 miRNA 与逾 2,000 个差异表达基因，发育阶段是表达变异的主要来源。
bioRxiv Cancer Biology评分3939 塞来昔布联合NDGA通过p62/KEAP1在结直肠癌中诱导非经典、自噬非依赖性氧化还原细胞死亡
塞来昔布联合NDGA通过p62/KEAP1轴在结直肠癌中诱导非经典、自噬非依赖的氧化还原性细胞死亡。该组合在HCT116（KRAS突变）和HT29（BRAF突变）两种p53状态不同的细胞中均显著致死，不依赖COX-2/5-LOX表达及凋亡能力。NAC可逆转死亡，机制涉及p62 Ser349磷酸化促进KEAP1降解和NRF2稳定，且与ULK1自噬及HO-1诱导解偶联。
bioRxiv Genomics评分5353 RBP-miRNA调控连接图谱揭示癌症转录组重塑机制
作者在数千例17种人类癌症及对照样本中构建了34个RBP与28个miRNA之间的调控连接图谱，发现RBP驱动的miRNA活性调控在肿瘤中普遍存在并参与活性谱的异质性。实验确认DDX55在泛癌水平上负调控miR-29-3p家族活性，抑制DDX55可恢复miR-29-3p的基因沉默功能并降低癌细胞活力。
bioRxiv Cancer Biology评分5656 SLC25A28 被鉴定为核苷酸切除修复缺陷肿瘤的合成致死靶点
SLC25A28 被全基因组 CRISPR-Cas9 筛选鉴定为 ERCC4 等核苷酸切除修复（NER）通路缺陷肿瘤的合成致死依赖，DepMap 依赖性数据支持该相互作用。
bioRxiv Cancer Biology评分3939 建立并表征 LNCaP-TR-BoM：一株源自骨转移、具中间型 AR 减弱表型的前列腺癌细胞系
研究者通过裸鼠心内注射 LNCaP-TR 细胞，从一只动物中段脊柱骨病灶建立新亚系 LNCaP-TR-BoM。与亲本相比，该亚系 AR 蛋白仍可检出但 KLK3 mRNA 与蛋白下调更显著，残余 KLK3 仍可被 enzalutamide 和 darolutamide 抑制；转录组重编程与临床 mCRPC 一致。
bioRxiv Cancer Biology评分4848 EV-CLASP 与 EV(r)-CLASP：胞外囊泡交联联合固相纯化解析 EV RNA 上的核糖核蛋白复合体
研究者开发了两种化学生物学平台 EV-CLASP 与 EV(r)-CLASP，分别用于绘制胞外囊泡内 RNP 复合体图谱、追踪 EV 来源 RNA 进入受体细胞后与宿主蛋白的相互作用。两平台均利用 4-硫代尿苷代谢标记与 365 nm UV 光交联，结合固相可逆磁珠纯化与定量质谱，为解析胞外 RNA 介导的细胞间通讯提供新工具。
bioRxiv Cancer Biology评分4747 p38α MAPK 整合结直肠癌中相互拮抗的 APC/β-catenin/TCF 致癌轴与 GUCY2C 抑癌轴
研究揭示 p38α MAPK 是整合结直肠癌中相互拮抗的 APC/β-catenin/TCF 致癌轴与 GUCY2C 抑癌轴的关键节点。
bioRxiv Genomics评分6060 MERFISH 池化遗传筛选在完整肝组织中揭示细胞非自主表型
作者报道一种基于无扩增 MERFISH 的成像池化遗传筛选方法，直接杂交下把扰动条码回收提高约 10 倍、内源转录本检测提高 2.5 倍。该方法用于靶向约 200 个肝细胞基因的遗传嵌合小鼠肝脏，在完整组织中分析 1.5 百万细胞，同时记录到 V-ATPase 功能受损肝细胞附近 pDC 样细胞局部聚集，以及 Vhl 扰动肝细胞邻近血管细胞的缺氧激活血管生成反应。
bioRxiv Cancer Biology评分5656 结合动力学使I型RAF抑制剂ELV-3111实现肿瘤选择性MAPK与生长抑制
新型选择性I型RAF抑制剂ELV-3111通过快解离动力学实现肿瘤选择性MAPK与生长抑制，在RAS突变和BRAF突变模型中产生持久消退。该药在正常组织中先结合RAF并促其进入激活构象（priming）后快速解离，引发矛盾性MAPK过度激活；与MEK抑制剂联用后在肿瘤中产生叠加抑制、正常组织中代偿激活，并在对现有疗法耐药的RAS突变模型中亦观察到消退，耐受性良好。
bioRxiv Cancer Biology评分5353 黏膜黑色素瘤多组学分析划分出四个互斥基因组亚型并锁定 TIM-3 阻断方向
研究团队对 339 例黏膜黑色素瘤患者进行多模态组学分析，将其分为 CDK4/MDM2/CCND1、SF3B1 突变、TP53/ATRX 与 Triple WT 四个互斥基因组亚型，各亚型对应不同解剖部位但预后相近。
bioRxiv Cancer Biology评分5050 高级别胶质瘤患者来源器官型切片培养平台长期维持肿瘤异质性并支持CAR T细胞靶向验证
研究者将高级别胶质瘤患者来源的振动切片在低氧4%、低葡萄糖2.5 mM且不加外源生长因子的条件下建立GOSC平台，培养28天后通过组织染色、免疫荧光、PhenoCycler（CODEX）多重成像、bulk RNA-seq及CAR T细胞共培养杀伤实验进行验证。
bioRxiv Cancer Biology评分5757 生殖系突变型 p53 经肠菌-胆汁酸轴促进远端肿瘤生长
本研究用 Trp53R172H/+ 小鼠发现生殖系突变型 p53 在肠菌整体组成不变的情况下重塑肠道胆汁酸代谢并诱发结肠炎症，其中微生物来源的次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）与远端肿瘤负荷相关性最强；清除菌群可减少突变鼠远端肿瘤生长并恢复胆汁酸谱，无细胞粪滤液移植则在野生型小鼠中重现结肠炎症与促肿瘤表型，提示肠菌-胆汁酸-炎症轴是 Li-Fraumeni 综合征肿瘤易感的关键环节。
bioRxiv Genomics评分5151 泛基因组分析在第二次大流行鼠疫杆菌中发现近乎普遍存在的 34kb 质粒 pTP33
第二次大流行（1346–1840）的鼠疫杆菌菌株中几乎全部携带一个此前未被识别的 34kb 质粒 pTP33，而其他古代菌株中未检出该质粒。研究者对 110 个新测序和 12 个已发表的古代鼠疫杆菌基因组进行基于变异图谱的泛基因组分析后识别出该元件；pTP33 为噬菌体-质粒样来源的元件，其同源物多见于与昆虫或无脊椎动物相关的肠杆菌目细菌。
bioRxiv Cancer Biology评分5555 KRAS 通过增强 MFSD2A 介导的溶血磷脂酰胆碱摄取驱动代谢重编程，促进胰腺导管腺癌进展
KRAS 通过上调 MFSD2A 增强胰腺导管腺癌（PDAC）细胞对溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）的胞外摄取，驱动代谢重编程并促进肿瘤进展。研究对 93 例新诊断可切除 PDAC、43 例慢性胰腺炎和 93 名健康对照进行血浆脂质组学分析，发现 PDAC 循环 LysoPC 显著降低；体外与体内实验显示 MFSD2A 缺失抑制 AKT 信号、诱导凋亡并抑制体内肿瘤生长。
bioRxiv Cancer Biology评分4242 EPHA4 调控三阴性乳腺癌间充质态与混合态之间的转换
EPHA4在三阴性乳腺癌（TNBC）中调控间充质态与混合上皮/间充质（E/M）态之间的转换，敲除该基因可促使细胞由间充质态向混合态偏移。在MDA-MB-231异种移植和4T1同系模型中，EPHA4缺失降低细胞侵袭力但增强转移定植，临床上也观察到继发转移灶中EPHA4表达低于原发灶。
bioRxiv Cancer Biology评分5050 放疗诱导的血管功能障碍改变中性粒细胞表型以促进肿瘤细胞定植乳腺脂肪组织
放疗诱导的血管功能障碍使中性粒细胞转变为PMN-MDSC样病理性激活表型，通过NF-kB依赖的正反馈环路加剧血管内皮屏障破坏，从而促进循环肿瘤细胞对乳腺脂肪组织的定植。在淋巴细胞缺乏的小鼠模型中，中性粒细胞在放疗后乳腺组织中持续存在至第10天；系统性清除中性粒细胞可减少血管重塑和肿瘤细胞定植，提示靶向该环路有望预防三阴性乳腺癌放疗后复发。
AI × 生物医药评分3232 基于潜在流匹配的分子图生成
作者提出在预训练 VAE 潜在空间进行流匹配、最后才解码为图的分子图生成方法，在不同规模分子基准上取得较强有效性与 FCD，质量-效率权衡优于现有显式图生成模型。潜在表示只需学习一次即可复用于多种生成目标，无需重训，并支持分子属性引导与潜在空间分类器驱动的有效性感知生成。
AI × 生物医药评分4040 弥合证据到执行差距：用于多目标肽设计的反思型代理 EASER
EASER是一种反思型代理，通过离线训练的低秩属性接口将科学推理与序列生成相连，采用Probe-and-Steer机制引导扩散生成器。在同时优化抗菌肽活性、非溶血性与非毒性的多目标设计中，EASER在6次重复试验中筛选后候选分子的平均超体积最高、IGD+最低，优于多个对照方法。消融实验验证了证据检索、情景记忆、反思与Probe-and-Steer的必要性。
AI × 生物医药评分4545 VCLMU：以机制为中心的虚拟细胞世界扰动响应建模
VCLMU 是以机制为中心的虚拟细胞世界模型，将细胞状态表示为潜在机制单元（LMU），把基因扰动作为对潜在状态的动作预测转录响应。经两阶段预训练（先约 200K 伪 bulk 扰动谱，后基因对齐单细胞扰动数据），该模型在六个扰动独立基准上扰动特异性响应恢复优于强基线，保持有竞争力的全局响应精度。富集分析显示 LMU 捕获结构化生物响应程序。
AI × 生物医药评分3535 面向早期药物发现的本地可部署智能体协同科学家：小模型规划
研究者提出由本地可部署紧凑语言模型驱动的轻量级框架，调用18个模块化工具完成早期药物发现多步规划，通过Unified Molecular Schema维护共享分子记录。经1,263对查询-规划数据LoRA微调后，Llama 3.2-3B在47个跨组查询上工具选择F1达0.998、序列精确匹配0.979；在更严格工作流分组切分下精确匹配仅0.452-0.548，凸显紧凑模型的组合泛化挑战。
AI × 生物医药评分3434 跨模态对比学习从组织病理图像检索免疫治疗相关分子特征
CCMIL 框架通过跨模态对比学习，从标准 H&E 病理切片直接推断胃癌免疫治疗相关的炎症/非炎症分子表型，免去 10 基因 RNA 测序。该方法将视觉形态模式与分子表型对齐到共享潜空间，支持以图搜图的检索式查询并产出可解释的注意力热图。学到的表征还可用于下游分类，提供实用的分子预筛方案。
AI × 生物医药评分3838 PharmAgent：基于冻结语言模型的约束感知分子优化搜索方法
PharmAgent 是一种面向分子优化的约束感知搜索方法，采用冻结语言模型结合拉格朗日控制器与结构索引回放机制，将候选分子的约束违反转化为累积约束压力，并随课程逐步激活各约束。
AI × 生物医药评分3737 LifeLong Digital Twin：面向终身健康状态轨迹的事件驱动统一建模范式与智能体框架
LifeLong Digital Twin 提出一种事件驱动的终身健康统一建模范式，将 Life Events 组织为每日 Health States、累积为 Lifelong Health Context，并配套 Agent Harness 整合语言模型文本之外的多种模态证据。
bioRxiv Cancer Biology评分5454 空间单细胞多组学显示RNA与蛋白测量不可互换
一项基于Xenium的空间多组学研究对约180万细胞、21个靶点的RNA与蛋白进行配对比较，发现两者在多数谱系标志物上一致，但在PD-1、PD-L1、LAG-3等分子及空间组织层面显著不一致。样本来自肺腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌；作者指出空间RNA不能直接替代蛋白测量，建议在关键分子上做正交蛋白验证。
bioRxiv Cancer Biology评分5252 HMGA2 通过 IL1α 调控胰腺导管腺癌肿瘤微环境与免疫抑制
bioRxiv 预印本显示，基底型胰腺导管腺癌中 HMGA2 高表达通过直接结合 IL1α 启动子并上调其转录，驱动免疫抑制性肿瘤微环境，表现为免疫抑制性癌相关成纤维细胞增加、调节性 T 细胞增多、细胞毒性 CD8+ T 细胞减少。阻断 IL1α 信号可破坏该微环境表型，并与 KRAS 抑制剂联用改善肿瘤控制。
bioRxiv Genomics评分4747 小鼠与人前额叶皮层单细胞分辨率下基因共表达网络与神经精神疾病基因程序的保守性
小鼠与人前额叶皮层单细胞共表达网络分析显示，共表达模块在两物种间高度保守，但单基因共表达伙伴的跨物种相似度有限（中位数0.169）。研究在246,211个单核RNA测序谱中比较了13,214个基因，神经精神疾病基因保守性略高于其他基因，但与匹配对照基因无显著差异，未发现任何疾病基因在两物种间具有不同的共表达伙伴。
bioRxiv Cancer Biology评分5151 Kodiak 通过离散表征学习发现科学影像中的潜在概念
Kodiak 是一种面向科学影像的离散表征学习架构，通过 Sinkhorn 均衡的码本分配学习可复用的离散概念词典，在单一框架下同时支持掩码块预测和跨视图表征学习。