PharmAgent：基于冻结语言模型的约束感知分子优化搜索方法

深度生成模型早已进入分子设计的工具箱：从循环网络、变分自编码器到对抗生成网络，各类架构已被系统梳理并用于化合物从头设计 ^[1]；对抗自编码器 druGAN 展示了生成具备预设性质分子的能力 ^[2]；几何约束变分自编码器进一步把三维结构信息纳入条件生成 ^[3]；分层生成模型 DrugHIVE 覆盖从头生成、分子优化、骨架跃迁等多种设计任务 ^[4]；OptiMol 则以分子对接为神谕，在化学空间中迭代逼近高结合能的配体 ^[5]。这些路线的共性在于，要把化学指令与性质反馈纳入系统，通常依赖专门的模型设计或训练；而现实中的分子优化评价预算有限，分子既要提升靶标活性，又必须同时满足可开发性约束，痛点正在于此。

PharmAgent 的做法是给冻结的语言模型外挂一套自适应状态：拉格朗日控制器把已接受状态中的违约转化为逐轮累积的约束压力，并与当前性质测量分开维护；结构索引的回放机制从已评估的分子跃迁中调取相关经验，引导后续提案；约束按课程方式逐步激活，候选与现任解在同一当前目标下比较，被接受的状态决定乘子的下一次更新；作者还推导出一个精确恒等式，刻画已接受状态的违约如何在乘子中累积。在五个任务、各五次独立运行下，纯靶标搜索的目标得分曲线下面积之和达 3.9208，较 MOLLEO 提升 37.3%；在线约束设定的性质调整 AUC 达 0.7076，较最强在线基线 ExLLM 提升 53.8%，两项均居所有评测方法之首，在线对比覆盖全部五个基线框架；完整系统在靶标质量、性质调整表现与 Pareto 超体积上领先所有消融变体，五个分子案例全部到达可行终态。值得注意的是，被超越的 ExLLM 并非低效基线：据其披露，在使用完全相同的 API 模型时，其调用成本远低于 MOLLEO，速度还快 15 倍以上^[6]。

放在已有版图上看，此前的生成式路线把性质条件“焊”进模型与训练过程 ^[2][3][4]，约束一变往往意味着重新定制或重训；PharmAgent 把约束控制外置为显式状态，冻结模型负责按指令编辑分子，乘子负责记录违约，回放负责供给经验，等于为“冻结语言模型如何获得显式约束控制与相关经验”这一问题给出了一个可控且有理论刻画的实现，那个精确恒等式正是它区别于纯经验技巧的地方。

当然，这仍是一篇未经同行评议的 arXiv 预印本，结论有待独立检验；五个案例虽全部到达可行终态并记录了靶标增益与权衡，但在更紧的评价预算、更硬的可开发性约束下，课程式激活与乘子累积这套机制能否保持领先，材料中还没有给出答案。