RBP-miRNA调控连接图谱揭示癌症转录组重塑机制

微RNA（miRNA）作为转录后层面的关键调控因子，通过与靶mRNA 3'UTR结合来抑制基因表达，其在肿瘤中的异常表达或活性能影响癌基因或抑癌基因的功能，因而与肿瘤发生发展密切相关^[1]。以往对miRNA在癌症中失调机制的研究主要集中在转录水平，包括miRNA基因座的遗传缺失或扩增、表观遗传甲基化以及转录因子对初级miRNA的调控等多个层面^[1]；此外，miRNA自身也广泛参与ceRNA网络，介导lncRNA、circRNA与mRNA之间的转录后调控^[2,3]。然而，RNA结合蛋白（RBP）作为另一大类转录后调控因子，其对miRNA活性本身的系统性影响此前尚未被全面揭示。

在这项研究中，作者通过在大量RBP抑制实验、人类细胞系及组织的RNA-seq数据中建模多个成熟miRNA家族的调控子活性，构建了一张涵盖34个RBP与28个miRNA之间调控连接的图谱，并进一步在来自17种人类癌症的数千份肿瘤与对照样本中系统分析了miRNA的丰度与活性。他们发现，RBP驱动的miRNA活性调控在肿瘤中普遍存在，并贡献了miRNA活性谱在不同肿瘤间的异质性。具体而言，作者识别出一组调控抑癌与致癌miRNA活性的RBP，其靶点包括miR-29-3p、miR-17-5p和miR-19-3p等关键家族；其中DDX55被发现在多种癌症中对miR-29-3p家族活性发挥负向调控作用，而功能实验进一步证实，抑制DDX55可恢复miR-29-3p的基因沉默活性并降低癌细胞活力。

相比以往主要聚焦miRNA转录水平失调的工作^[1]以及在更窄范围内探索RBP与miRNA功能互作的研究^[4]，该研究的推进之处在于将RBP对miRNA活性的调控置于泛癌背景下进行系统刻画，并明确指出这种RBP介导的活性调控是肿瘤间miRNA活性异质性的重要来源之一，这与此前在mRNA稳定性层面观察到的"大多数RBP和miRNA活性具有癌种特异性，仅少数在多癌种中呈反复失活"的现象相呼应^[5]。对于miR-29-3p家族而言，其作为抑癌miRNA的功能已在多种肿瘤中有所报道^[6]，本研究所揭示的DDX55-miR-29-3p轴为其活性丢失提供了一种新的机制解释。

不过，该研究目前仅对DDX55与miR-29-3p这一对调控关系进行了功能验证，其余RBP-miRNA连接是否同样具有功能性及可干预性仍有待进一步实验检验；这些调控连接在临床样本中与患者预后或治疗反应之间的具体关联，也尚需后续研究加以阐明。