HMGA2 通过 IL1α 调控胰腺导管腺癌肿瘤微环境与免疫抑制

胰腺导管腺癌（PDAC）在转录组层面分为经典型和基底样型，后者以GATA6缺失、ΔNp63上调为特征，预后显著更差 ^[5]。在COMPASS试验中，基底样型（约占20%）的化疗客观缓解率仅10%（经典型33%），中位总生存5.9个月对9.3个月 ^[2]。这类肿瘤还深陷于高度间质增生、免疫抑制的微环境：单细胞RNA测序刻画了基底样与经典型癌细胞的混合以及不同的癌相关成纤维细胞、巨噬细胞亚群，并发现化疗会减少细胞间配体-受体互作，可能促成免疫治疗耐药 ^[1]；而遗传敲除半乳糖凝集素-3能够重塑微环境并增强免疫治疗疗效，提示间质免疫抑制是可干预的环节 ^[3]。

HMGA2是一种染色质架构蛋白，早在2009年其核表达就被报道与PDAC淋巴结转移和高肿瘤分级相关 ^[4]；在胃癌中，HMGA2还可经Wnt/β-catenin通路诱导EMT ^[6]。近两年，HMGA2与基底样亚型的联系被逐步确立：2024年12月的一项研究显示HMGA2可预测PDAC的亚型、生存和治疗反应^[7]；2025年发表于Nature的工作进一步显示，HMGA2通过增强LIN28B下游的mRNA翻译驱动基底样PDAC ^[8]。但这些认识集中于肿瘤细胞内在效应，HMGA2是否以及如何重塑微环境免疫抑制，此前并不清楚。

这项发布于bioRxiv的新预印本给出了一条清晰机制链。作者发现HMGA2标记基底样PDAC细胞，并与特定微环境特征关联：免疫抑制性癌相关成纤维细胞（CAF）更多、细胞毒性CD8+ T细胞更少。肿瘤细胞表达HMGA2，会上调相关成纤维细胞中IL6和LRRC15等免疫抑制标志。机制上，HMGA2直接结合IL1α启动子并上调其转录，使微环境中IL1α增多，进而驱动免疫抑制性成纤维细胞极化、增加调节性T细胞、削减CD8+ T细胞。阻断IL1α信号轴可瓦解这一由肿瘤主导的微环境表型，并与致癌KRAS抑制剂联合改善肿瘤控制。

相对既有认识，这项工作把HMGA2从基底样亚型的标志物和细胞自主促癌因子，推进为微环境免疫抑制的主动塑造者，并提供了“染色质蛋白—IL1α—成纤维细胞极化—T细胞失衡”的可干预轴线和“IL1α阻断联合KRAS抑制”的组合策略。但需注意，这仍是未经同行评审的预印本；IL1α阻断在患者中的疗效与安全性、能否按HMGA2状态筛选人群、联合用药的时机与顺序，均待解答。此外，据竞争性利益声明，三位作者作为发明人，Fred Hutchinson癌症中心已就HMGA2在PDAC及TME中的作用提交临时专利申请，其临床转化值得持续关注。