SLC25A28 被鉴定为核苷酸切除修复缺陷肿瘤的合成致死靶点

核苷酸切除修复（NER）通路负责清除大块DNA损伤。自BRCA缺陷肿瘤与PARP抑制剂之间的合成致死现象被发现以来^[1][3]，利用DNA修复缺陷进行肿瘤选择性杀伤已成为一类成熟的抗癌策略；^[2]进一步指出，针对ATR、ATM、CHK1/2、WEE1、DNA-PK等多类DDR靶点的药物也正在临床推进。然而新论文指出，约10%的膀胱、上尿路和子宫内膜癌携带致害性NER体细胞改变，其标准铂类化疗受限于肾毒性，亟需绕开DNA损伤机制的替代方案。

本研究针对这一缺口，在RT112/84膀胱癌细胞中构建并经Sanger测序、Western blot及宿主细胞复活实验验证的ERCC4敲除体系，开展全基因组CRISPR-Cas9筛选。在ERCC4缺陷与野生型细胞平行筛选中，SLC25A28被提名为首要合成致死候选，DepMap依赖性数据亦支持这一互作。克隆形成实验进一步将选择性活力削弱扩展至ERCC2、ERCC3、ERCC4或ERCC5缺陷细胞；体内可诱导敲除亦选择性抑制ERCC4缺陷异种移植瘤生长。机制层面，RNA-seq结合GSEA显示SLC25A28缺失后富集于活性氧应答与DNA损伤等氧化应激相关通路，直接测量亦证实胞内活性氧升高——这与线粒体铁稳态破坏后NER缺陷细胞难以承受氧化压力的模型相吻合。SLC25A28与其同源蛋白SLC25A37在线粒体铁输入与铁死亡语境中已被确认为线粒体铁输入体^[4]，并与Warburg效应存在关联^[5]；该基因亦曾出现在全基因组DNA损伤反应图谱中^[6]，为本次提名提供外部印证。

该工作将合成致死范式从PARP–BRCA轴延伸至NER缺陷肿瘤，并指向代谢（线粒体铁稳态）层面的脆弱性，跨出了领域已有认识的一步。但仍有问题悬而未决：SLC25A28功能能否在患者中被安全地药理性抑制、结论在膀胱、上尿路与子宫内膜之外的NER改变癌种中是否成立，以及是否会出现像PARP抑制剂那样的获得性耐药^[1][3]——这些都决定这一代谢致死通路能否真正转化为可替代铂类的临床策略。