将 AlphaGenome Variant Impact 应用于 SNV 优先级排序
研究人员基于 AlphaGenome Atlas 的 AVI 评分，通过 ROC 分析推导出区分 ClinVar 致病性分级的 AVI_QUANTILE 阈值，Youden 最优切点为 0.9938；24,989 个意义不确定变异中 11,357 个（45.45%）超过该阈值。激素依赖型哮喘精细定位中，AVI_QUANTILE 与 SuSiE 后验概率几乎不对应，提示两者信息互补。
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第 1–20 条 · 共 68 条bioRxiv Genomics精选评分4848 bioRxiv Genomics精选评分4545 遗传风险与炎症信号汇聚于1型糖尿病的细胞类型特异性调控程序
研究者整合人胰岛表观基因组、GWAS及PANC-DB数据，应用ChromBPNet与转录因子足迹分析，鉴定出多个1型糖尿病相关SNP可改变β细胞等细胞类型特异性增强子处的染色质可及性与转录因子结合。这些发现将遗传风险与细胞内在调控程序关联，为机制研究提供候选靶点。
bioRxiv Genomics精选评分7070 GIAB 联盟发布 HG002 v5.0q 基于组装的变异基准集，支持小变异与结构变异的全面评测
GIAB 联盟发布 HG002 v5.0q 基准集，基于 HG002 二倍体全相位高精度组装，提供覆盖小变异和结构变异的综合评测参考。相较 v4.2.1，新基准新增约 200 Mbp 可调用序列，小变异检出量提升 18%，结构变异检出量提升约 3 倍，重复区域内变异覆盖也显著增加，并提供 GRCh37、GRCh38 和 CHM13 三种参考基因组版本。
推荐理由：v5.0q 基准相比 v4.2.1 新增约 200 Mbp 可调用序列，结构变异检出量提升约 3 倍，为测序技术与变异调用算法的评测提供了更完整的参考。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5555 持续钠钾氯离子失衡增强铁死亡，salinomycin 与 digoxin 联用抑制耐药肿瘤生长
该预印本报道，在化疗耐药癌细胞中诱导铁死亡时，细胞内钠、钾、氯离子水平发生显著变化。salinomycin 与 digoxin 联用通过持续造成离子失衡，体外增强铁死亡并显著抑制体内肿瘤生长；同时 Kv7.2 和 CFTR 调节剂可在不依赖通道蛋白表达的条件下抑制铁死亡，提示其有望用于神经退行性疾病和肾脏疾病等铁死亡相关疾病。
推荐理由：该预印本将铁死亡与钠钾氯离子动态关联，salinomycin 与 digoxin 联用在耐药肿瘤体内模型中显示出抑瘤效果。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6666 HBZ与Fra-2对NF-κB的转录重编程驱动Tax阴性成人T细胞白血病/淋巴瘤的炎症性化疗耐药
本研究在Tax阴性的成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）中鉴定出Fra-2作为NF-κB p65的共激活因子，将p65的转录活性重定向至炎症基因。
推荐理由：在Tax阴性ATL中识别出Fra-2–NF-κB–IL-1β这一可药物靶向的耐药轴，并提示anakinra等现有药物可能恢复化疗敏感性。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6464 三阴性乳腺癌模型显示中性粒细胞干扰素程序驱动抗PD1耐药
在三阴性乳腺癌临床前模型中，研究者通过纵向单细胞与空间转录组以及中性粒细胞特异性遗传扰动，鉴定出一种在肿瘤表型分叉前即出现的中性粒细胞ISG程序，并发现其持续激活与抗PD1耐药相关；早期减少IFN应答型中性粒细胞与治疗成功相对应，而在中性粒细胞中遗传破坏I型或II型干扰素信号可提升抗PD1疗效并促进持久抗肿瘤免疫记忆。
推荐理由：原文将中性粒细胞干扰素程序的早期动态与抗PD1疗效直接挂钩，读者可据此评估该程序作为外周血生物标志物候选的可行性。
bioRxiv Cancer Biology精选评分4141 Smac模拟物Xevinapant以TNFα依赖方式增敏三阴性乳腺癌放疗诱导的细胞死亡
Xevinapant（AT406）在体外以TNFα依赖方式增强三阴性乳腺癌（TNBC）细胞放疗诱导性死亡，克隆形成实验中MDA-MB-231剂量增强因子达1.57。该增敏作用由TNF依赖性凋亡介导，提示Xevinapant联合放疗有望改善TNBC局部控制。
bioRxiv Genomics精选评分4040 基于全基因组与注释的荚膜组织胞浆菌快速多位点序列分型方法
研究人员开发了针对WHO高优先级真菌病原体荚膜组织胞浆菌(H. capsulatum)的快速全基因组多位点序列分型(MLST)方案。基于406个公共基因组组装构建了wgMLST、annMLST与fanMLST三种方案，每种含超过8,000个标记，可在常规计算设备上重现区分全部7个谱系及6个南美亚谱系，方案间比较的r²值在0.8–1.0之间。
bioRxiv Genomics精选评分3838 乌干达及邻国恶性疟原虫种群结构与耐药性的全基因组特征分析
研究对2023年乌干达26个哨点的249份单克隆恶性疟原虫基因组进行测序，并与5个邻国公开数据比较。PfPX1的PIN单倍型（L1222P、M1701I、D1705N）全国流行率达70%，合并D384A者集中于北部和东部，D384Y单倍型跨坦桑尼亚边境传播。乌干达全境遗传多样性高、分化低，为区域疟原虫耐药基因组监测提供了2023年基线。
bioRxiv Genomics精选评分4444 系统发育动力学分析揭示登革病毒全球传播的不对称性与加速趋势
研究者基于1940年代以来的全球DENV基因组数据，通过系统发育动力学方法重建传播路径，发现当前城市登革病毒的多样性源于20世纪上半叶的亚洲。全球传播呈不对称格局，亚洲洲内传播密度最高并持续向非洲与美洲输出；DENV主要经南亚进入北美，自2010年起向美洲的传播速率明显加快。研究指出旅行量而非气候因素是塑造DENV长期传播格局的主导变量，提示其扩散将继续加速。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5858 肿瘤抑制基因样突变标记白血病中剂量约束的依赖性
在急性早幼粒细胞白血病中，转录因子EBF3基因存在复发性杂合功能缺失突变，看似是肿瘤抑制基因，但对白血病生存却至关重要。研究发现，PML::RARA融合癌蛋白通过p300依赖性内含子增强子激活EBF3表达，但EBF3过量又会抑制增殖；患者突变通过杂合失活将EBF3活性优化在两端适应性约束的区间内。p300抑制可通过将EBF3压制至存活阈值以下来利用此约束。
推荐理由：研究通过急性早幼粒细胞白血病模型，解释了为何一个看似肿瘤抑制基因的突变反而标记了癌细胞依赖的基因，并指出p300抑制可能利用这种剂量约束。
bioRxiv Cancer Biology精选评分7070 RNA 剪接因子突变通过毒害蛋白复合物驱动髓系肿瘤发生
研究对 62 名髓系肿瘤患者和 20 名健康供体进行长/短读长单细胞转录组（10X-ONT，n=21）和免疫表型分辨的低细胞蛋白质组分析，发现剪接因子突变在造血分化过程中以突变特异性方式使蛋白质-转录组动态解耦。
推荐理由：研究结合长读长单细胞转录组和低细胞蛋白质组，揭示了剪接因子突变通过毒害蛋白复合物驱动肿瘤发生的新机制。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5656 内皮 AMBRA1 缺失导致血管失调促进早期黑色素瘤转移进展
研究发现内皮细胞 AMBRA1 缺失导致血管功能障碍并促进黑色素瘤进展。TGFβ 配体诱导内皮细胞 AMBRA1 转录后缺失，激活细胞周期和代谢程序，同时抑制内皮连接和免疫支持通路。在 121 例非溃疡性 AJCC I/II 期黑色素瘤队列中，肿瘤内和瘤周血管 AMBRA1 缺失与转移进展显著相关。
推荐理由：研究揭示了内皮细胞中 AMBRA1 缺失通过影响血管功能和免疫支持通路促进黑色素瘤转移的机制。
bioRxiv Genomics精选评分6060 基因流动塑造古老 17q21.31 倒位多态性的多样性与演化
研究通过单细胞精子基因组测序直接测量了人类 17q21.31 位点 H1 和 H2 单倍型之间的重组率，发现单交换事件几乎完全被抑制，但基因转换或双交换事件的发生率超过基因组平均水平。在 All of Us 基因组中鉴定出 99 种不同的 H1-H2 重组单倍型，并利用大型亲本-胚胎数据集发现 H2 可加性增加女性染色体交叉率。祖先重组图将 H1-H2 基因流动定年至约 10-50 万年前。
bioRxiv Genomics精选评分6161 黑色素瘤转移能力与进展的基因组相关性研究
研究对247例I/II期原发性皮肤黑色素瘤和60例未经干预的匹配转移灶进行测序，整合拷贝数、突变、蛋白和空间转录组分析。复发并非由致癌点突变区分，而是由体细胞拷贝数改变和染色体不稳定性驱动。研究定义了OncoCycle六基因拷贝数特征，可独立预测复发。转移进展由持续的拷贝数演变和瘤内异质性减少驱动，而非获得性点突变。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6060 BRCA2缺失驱动PKM1主导的糖酵解状态并对丙酮酸激酶激活选择性致死
BRCA1/2缺失的HRD肿瘤表现出广泛的代谢重编程，并选择性上调组成型活性丙酮酸激酶M1（PKM1）亚型。使用小分子激活剂（包括FDA批准的mitapivat）过度激活PKM会导致超氧化物积累、破坏PINK1依赖性线粒体质量控制、诱导DNA损伤，并在体内选择性杀死BRCA2缺陷肿瘤。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5353 SMYD3 PROTAC 降解剂在 HPV 阴性头颈鳞状细胞癌中的抗肿瘤作用
研究团队设计了一系列 SMYD3 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），其中化合物 IAP-08 在纳摩尔浓度下可有效降解 SMYD3，DC50 约为 177 nM，Dmax 约 90%，并显著降低 HPV 阴性头颈鳞癌细胞的增殖和侵袭能力。
推荐理由：该研究通过比较 PROTAC 降解剂与传统抑制剂的表型差异，提示了靶向 SMYD3 非催化功能在 HPV 阴性头颈鳞癌中的治疗潜力。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6363 SON 介导的环状 RNA 抑制促进胶质母细胞瘤的 PKR 信号与放疗抵抗
研究发现剪接共因子 SON 是胶质母细胞瘤中环状 RNA 生物发生的新型抑制因子。SON 敲低增加 circRNA 丰度并减弱 PKR/NF-κB 信号激活，而过表达 SON 抑制的 circUSP1 和 circSUCO 可降低 PKR 激活并选择性减少放疗抵抗细胞的克隆形成存活。该结果揭示了 SON/circRNA/PKR 通路在胶质母细胞瘤获得性放疗抵抗中的作用。
推荐理由：研究揭示了 SON 通过抑制环状 RNA 促进 PKR 信号通路和胶质母细胞瘤放疗抵抗的新机制，并指出特定 circRNA 可能成为逆转耐药的治疗工具。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5858 胰腺癌表观遗传进展涉及亚型中间祖细胞的替代谱系重编程路径
研究通过单细胞 ATAC-seq 和 RNA-seq 分析 39 例患者的 33 个原发肿瘤和 7 个转移灶，发现 GATA6+/KRT17+ 共可及性标识的经典-基底亚型中间祖细胞状态（SIP）与较好临床结局相关。
推荐理由：通过单细胞表观基因组分析揭示了胰腺癌进展中不同的谱系重编程路径及其与临床预后的关联。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5757 生命早期产肠毒素脆弱拟杆菌定植通过重塑肠道上皮干细胞状态驱动结直肠癌易感性
研究发现生命早期暴露于产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）会重塑结肠上皮细胞状态，导致Lgr5+干细胞扩增、Atoh1+分泌分化增强及远端结肠Wnt通路过度激活，从而增加ApcMin/+小鼠癌前病变形成。ETBF在病变内形成细胞内细菌聚集体，建立持久储存库。在关键发育窗口期定植非产毒脆弱拟杆菌则可预防病变形成。
推荐理由：该研究揭示了产肠毒素脆弱拟杆菌通过重塑肠道干细胞状态驱动结直肠癌易感性的机制，并指出发育窗口期决定了微生物定植的保护或致病作用。