软药：设计原理与局部应用
软药旨在通过快速且可预测的代谢失活来增强药物安全性。这篇综述概述了软药的设计原理，重点介绍了处于研发阶段的局部用软药实例、实际考量因素、当前挑战与未来方向。
#小分子/降解剂
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今日 10 条Nature Reviews Drug Discovery评分2222 监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2525 苯并恶嗪骨架衍生物作为治疗癌症的新型 CDK4 抑制剂的鉴定
研究人员基于 CDK4 抑制剂 PF-07220060 设计合成了系列苯并恶嗪骨架衍生物，发现其中化合物 8j 抗增殖活性最强。体外研究表明 8j 通过下调 CDK4 与 cyclin D1 在 HCT116 细胞中诱导 G1 期阻滞与凋亡，分子对接与动力学模拟进一步证实其稳定结合于 CDK4 的 ATP 结合口袋；8j 被鉴定为值得进一步结构优化与临床前开发的有潜力先导化合物。
Endpoints News精选评分4141 Merck 以 4 亿美元首付款获得一款 KRAS G12D 抑制剂授权
Merck 以 4 亿美元首付款获得了一款 KRAS G12D 抑制剂的授权许可。该交易涉及企业家兼合成化学家 Tao Hu 开发的另一款 KRAS G12D 靶向资产。
Endpoints News评分00 Ascletis 推出银屑病口服药挑战注射疗法；Invivyd 计划提交新冠药物申请
Ascletis 正在开发一款银屑病口服药物，旨在挑战现有的注射疗法。Invivyd 计划为其新冠药物提交上市申请。此外，新闻还涉及 Breye、Immix 和 Aptadir 公司的动态。
STAT News精选评分4343 阿斯利康向 Summit Therapeutics 投资 20 亿美元
阿斯利康向 Summit Therapeutics 投资了 20 亿美元。此外，诺和诺德以 3 亿美元首付款从恒瑞医药获得了一款每周一次口服 GLP-1/GIP 受体激动剂的全球（中国外）权益，潜在交易总额达 26 亿美元。
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BioSpace评分4545 Novo 与恒瑞医药达成最高 26 亿美元合作，引入每周一次口服减重肽 HRS-1596
诺和诺德支付 3 亿美元首付款，获得恒瑞医药每周一次口服 GLP-1R/GIPR 双激动剂 HRS-1596 的许可，该交易总额最高可达 26 亿美元。HRS-1596 已在中国获批开展针对体重管理和 2 型糖尿病的 1 期临床试验。分析师认为，这种每周一次的口服给药方案可能为诺和诺德现有的肥胖症产品组合提供长期差异化优势。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5353 SMYD3 PROTAC 降解剂在 HPV 阴性头颈鳞状细胞癌中的抗肿瘤作用
研究团队设计了一系列 SMYD3 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），其中化合物 IAP-08 在纳摩尔浓度下可有效降解 SMYD3，DC50 约为 177 nM，Dmax 约 90%，并显著降低 HPV 阴性头颈鳞癌细胞的增殖和侵袭能力。
推荐理由：该研究通过比较 PROTAC 降解剂与传统抑制剂的表型差异，提示了靶向 SMYD3 非催化功能在 HPV 阴性头颈鳞癌中的治疗潜力。
Nature Reviews Drug Discovery精选评分4747 裸盖菇素在临床前模型中可预防化疗引起的周围神经病变
裸盖菇素（psilocybin）预处理可预防铂类化疗药物引起的周围神经病变（CIPN）。该发表于《科学》杂志的研究在临床前模型中证实，裸盖菇素通过保护线粒体运输发挥作用。这一发现为改善化疗药物的安全性特征提供了一条潜在新途径。
Nature Medicine精选评分5454 靶向WRN解旋酶的合成致死药物在微卫星不稳定癌症中显示潜力
一项一期临床试验表明，抑制Werner综合征解旋酶（WRN）可 exploit 微卫星不稳定癌症的合成致死脆弱性。这为超越免疫检查点抑制提供了靶向此类肿瘤的新途径。
推荐理由：这项一期试验揭示了一种针对微卫星不稳定肿瘤的合成致死新靶点，为免疫检查点抑制剂之外提供了潜在治疗路径。
bioRxiv Cancer Biology精选评分3939 饱和氨基三酯脂质增强氨萘非德在人结直肠癌细胞中的活性
饱和C18氨基三酯脂质可选择性增强氨萘非德在HCT-116人结直肠癌细胞中的抗增殖活性。该效应具有细胞类型特异性，在A549肺癌细胞中显著减弱，在CT26鼠源结直肠癌细胞中则未观察到。荧光显微镜实验表明，饱和脂质与氨萘非德按化学计量共递送可改善其膜转运过程。
BioSpace精选评分4545 默克与 SciBrunch 达成总额高达 21.3 亿美元的交易，获得临床前 KRAS 抑制剂权利
默克支付 4000 万美元首付款，获得了中国生物技术公司 SciBrunch Therapeutics 临床前口服 KRAS 抑制剂 SPR2015 的独家全球权益，交易总额可能高达 21.3 亿美元。SPR2015 是一种靶向 KRAS G12D (ON) 突变的分子胶，临床前模型显示其作为单药具有显著的抗肿瘤功效。该资产预计将于今年年底进入人体试验阶段。
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中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分5454 思璞锐与默沙东就口服 KRAS G12D 抑制剂 SPR2015 达成全球授权协议，首付 4 亿美元
思璞锐授予默沙东口服 KRAS G12D（ON）抑制剂 SPR2015 的全球开发、生产和商业化独家权利。思璞锐获得 4 亿美元首付款，潜在总价值最高可达 21.3 亿美元。
推荐理由：首付款和里程碑总额具体，读者可以据此了解 KRAS G12D 抑制剂领域的交易估值水平。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分5050 思璞锐与默沙东就在研口服KRAS G12D(ON)抑制剂SPR2015达成全球独家授权协议
思璞锐与默沙东就临床前口服KRAS G12D(ON)抑制剂SPR2015达成全球独家授权协议。思璞锐将获得4亿美元首付款，并有资格获得与多个适应症相关的里程碑付款。该抑制剂旨在为胰腺癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤患者提供治疗方案。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分1818 三唑类化合物治疗三阴性乳腺癌的分子见解综述
该综述系统总结了三唑类衍生物在治疗三阴性乳腺癌（TNBC）中的化学基础、抗癌机制与治疗潜力。三唑类化合物通过诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制血管生成与转移、调控致癌信号通路等发挥活性，合成与天然来源衍生物的构效关系及临床前证据也得到对比分析。文中还讨论了分子对接、虚拟筛选和预测建模等计算方法对三唑类药物发现的加速作用。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6969 碱基编辑器扫描绘制MAPK信号通路的化学-遗传相互作用图谱
研究应用碱基编辑器扫描22个MAPK通路基因，构建了信号通路的化学-遗传相互作用图谱。分析发现耐药突变常出现在非直接药物靶点的蛋白中，并识别出KRAS N端的一个变构位点。研究还发现催化功能受损的CRAF突变体对结构相似的MEK抑制剂产生双向耐药和增敏作用。
Nature精选评分3232 化学家难以弃用有害溶剂——尽管数十年绿色化学努力
一项涵盖130万项专利反应的分析显示，化学家仍高度依赖二氯甲烷（DCM）等有害溶剂，其使用比例从1976年的约60%升至2016年的70%以上。该研究还发现三氟乙酸（TFA）等持久性PFAS类溶剂使用量大幅增加，这类溶剂在药物早期发现阶段被广泛采用。分析基于1976-2016年美国专利数据库，未反映近年变化且未统计溶剂实际用量。
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文献与产业新闻（bio-brief）精选评分4242 罗氏与 Atavistik 达成总额 20 亿美元、侧重后期付款的合作，开发变构 CVRM 药物
罗氏与生物技术公司 Atavistik Bio 达成一项总额高达 20 亿美元的合作，共同开发针对心血管、肾脏和代谢疾病（CVRM）的变构小分子药物。根据协议，罗氏将支付 7000 万美元首付款，后续里程碑付款总额可达 19 亿美元。双方将利用 Atavistik 的代谢物-蛋白质筛选（AMPS）平台识别新的功能性结合位点，以开发新型 CVRM 疗法。
Science精选评分5454 哺乳动物产生环八硫以抑制脂质过氧化和铁死亡
研究发现哺乳动物产生环八硫（cyclo-octasulfur）来抑制脂质过氧化和铁死亡过程。
文献与产业新闻（bio-brief）精选评分4242 礼来与诺诚健华达成5靶点药物发现合作，首付款1亿美元及最高32.5亿美元里程碑付款
礼来公司向诺诚健华支付1亿美元首付款及近期款项，达成一项针对五个靶点的药物发现合作，潜在里程碑付款总额最高可达32.5亿美元。诺诚健华将利用其药物发现平台和研究经验推进项目，并有权获得基于年度净销售额的分层特许权使用费。此次合作延续了礼来近期利用GLP-1药物收入积极进行业务拓展的策略。
Science评分00 King sulfur
Science 期刊 393 卷 6818 期第 1300-1301 页发表了一篇题为“King sulfur”的文章。该文章发表于 2026 年 9 月。
Science Translational Medicine评分00 danegaptide 治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的临床前与临床评估
danegaptide 在非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）的临床前模型和临床研究中显示出治疗潜力。临床评估数据表明，系统性给药 danegaptide 可能通过改善血视网膜屏障功能来延缓疾病进展。该研究支持进一步开发 danegaptide 作为 NPDR 的潜在疗法。
Science Translational Medicine精选评分6060 SCRMP介导CSNK2B SUMO化促进DNA损伤修复导致小细胞肺癌顺铂耐药
研究发现SCRMP介导的CSNK2B SUMO化修饰通过促进DNA损伤修复导致小细胞肺癌顺铂耐药。机制研究表明CSNK2B SUMO化增强其与DNA修复蛋白的相互作用，敲低SCRMP或抑制CSNK2B可逆转顺铂耐药。DOI: 10.1126/scitranslmed.aea5653。
Nature精选评分4242 通过未活化烯烃的生物催化氮丙啶化合成手性恶唑烷酮
研究人员开发了一种血红素蛋白催化的氮丙啶化/扩环级联反应，能够从简单的未活化烯烃直接对映选择性合成具有临床相关性的手性恶唑烷酮。该方法突破了此前氮宾转移反应仅限于苯乙烯等共轭体系的限制，并通过计算分析揭示了定向进化引入的关键突变负责产物的对映选择性形成。这类5-(S)-氨甲基恶唑烷酮是靶向多重耐药和广泛耐药结核分枝杆菌的新一代抗生素的关键骨架。
medRxiv Oncology精选评分5959 Polθ抑制剂RP-3467临床前验证及在携带TP53BP1耐药突变的gBRCA1卵巢癌患者中显示临床应答
RP-3467是一种靶向DNA聚合酶θ（Polθ）ATP酶结构域的新型小分子抑制剂，临床前研究显示其在HR缺陷模型中诱导合成致死并与PARP抑制剂（奥拉帕利、鲁卡帕利）协同，在多个人源肿瘤异种移植模型中实现持续肿瘤消退。
Nature Reviews Drug Discovery评分1414 共价 BAX 抑制剂提供细胞保护作用
一种共价 BAX 抑制剂被证实可提供细胞保护作用。BAX 是 BCL-2 家族促凋亡成员，其异常激活与心肌梗死、卒中和神经退行性疾病等多种病理过程相关。现有小分子 BAX 抑制剂存在效力有限或类药性差的问题。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6262 TRI-611：一种选择性、脑渗透性ALK分子胶降解剂
TRI-611是一种强效、脑渗透性的ALK融合蛋白分子胶降解剂，通过独特的结合界面促进ALK激酶结构域与CRL4-CRBN复合物的接近，实现选择性降解。它能降解野生型和ALK TKI耐药突变体，在ALK阳性NSCLC的细胞系和患者来源的皮下及颅内肿瘤模型中诱导肿瘤消退，并可与其他ALK TKI协同作用。
推荐理由：该分子胶降解剂通过远离激酶活性位点的独特结合界面实现选择性降解，包括对TKI耐药突变体的活性。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分6060 亚盛医药利沙托克拉拟纳入突破性疗法，联合阿可替尼一线治疗 CLL/SLL
2026年9月18日，亚盛医药的 Bcl-2 选择性抑制剂利沙托克拉（APG-2575）拟纳入突破性治疗品种，用于联合阿可替尼治疗初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。该方案 ORR 达 97.7%；利沙托克拉是全球第二个、中国首个进入关键注册临床阶段的 Bcl-2 抑制剂。
推荐理由：联合阿可替尼方案 ORR 达 97.7%，且作为中国首个进入关键注册阶段的 Bcl-2 抑制剂，可与全球同类产品对标。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）评分6060 君圣泰HTD1801在2026 ESC年会展示心-肾-代谢三轴临床获益
君圣泰HTD1801在2026 ESC年会口头报告中展示心-肾-代谢三轴多项临床获益。T2DM两项Ⅲ期试验中，第24周HbA1c较基线下降1.3%和1.2%、52周维持降幅。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分4747 Nature Medicine | 劲方医药GFH375（KRAS G12D抑制剂）I 期数据回顾：经多线治疗实体瘤展现积极疗效，支持多瘤种注册性临床
劲方医药口服KRAS G12D抑制剂GFH375治疗晚期实体瘤的I期临床结果近日发表于Nature Medicine，在100–900 mg QD剂量下对经多线治疗的胰腺癌、NSCLC患者展现令人鼓舞的抗肿瘤活性与可控安全性。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分6868 武田Zasocitinib（TAK-279）银屑病NDA获FDA受理并获优先审评
武田宣布其Zasocitinib（TAK-279）治疗成人中重度斑块状银屑病的新药申请获FDA受理并获优先审评。Zasocitinib是一种新一代高选择性口服TYK2抑制剂，最初由Nimbus Therapeutics与薛定谔共同开发，2022年武田以首付款40亿美元、最高60亿美元从Nimbus收购该药。
推荐理由：原文同时给出FDA优先审评与60亿美元引进成本，读者可据此评估Zasocitinib在TYK2赛道的竞争位置。
文献与产业新闻（bio-brief）评分2222 采用特征肽段液相色谱-质谱法测定布瓦西坦中残留的腈水解酶
研究人员开发了一种液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法，用于测定抗癫痫药物布瓦西坦中残留的腈水解酶。该方法检测限达0.17 μg/g，在2000 μg/g的布瓦西坦样品中测得残留酶水平始终低于85 μg/g，符合质量控制要求。此方法可作为腈水解酶相关药品质量控制的通用分析策略。
文献与产业新闻（bio-brief）评分2727 Comparison of Structurally Related Impurity Profiles in Teriparatide From Synthetic and Recombinant DNA Origin Using Liquid Chromatography-High Resolution Mass Spectrometry
研究采用液相色谱-高分辨质谱法比较了合成与重组DNA来源的特立帕肽参比物质中的结构相关杂质谱。化学合成材料中特异性检出6种氨基酸缺失杂质，所有材料均存在1种异构体和3种氧化杂质，其中8种杂质为新表征。该杂质谱特征表明特立帕肽生产需进行合成来源特异性的杂质监控。
文献与产业新闻（bio-brief）评分2626 采用 HPLC-MS/MS 分析五味子醇乙在大鼠和人肝微粒体中的代谢稳定性与代谢谱
五味子醇乙 (Schisandrol B) 在人肝微粒体 (HLMs) 中的代谢稳定性高于大鼠肝微粒体 (RLMs)，其剩余母药百分比分别为 55.04% 和 26.42%，半衰期 (t1/2) 分别为 75.21 分钟和 33.6 分钟。该研究共检测到 7 种代谢物，其中 M402-1 和 M384-1 为 RLMs 特有。主要代谢途径包括脱水、O-去甲基化和氧化脱氢。
文献与产业新闻（bio-brief）评分2929 采用质量源于设计辅助的 UHPLC-Q-TOF-MS/MS 方法分离与表征米哚妥林的光解降解产物：计算机预测与毒性评估
米哚妥林在光解胁迫条件下可形成五种降解产物，其中四种（DP-2、DP-3、DP-4、DP-5；m/z 587、546、585）通过 LC-Q-TOF-MS/MS 进行了结构表征。研究采用质量源于设计方法开发了稳健的 RP-HPLC 分析方法和快速的 UHPLC 技术，并利用 Derek 和 Sarah 软件对已鉴定的降解产物进行了计算机毒性评估。该方法有助于米哚妥林的杂质分析和质量控制。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6565 铜离子诱导 MYH9 聚合执行铜死亡
研究发现肌球蛋白重链 9（MYH9）是铜死亡的执行蛋白，铜结合诱导 MYH9 聚合破坏肌动蛋白骨架导致细胞死亡。化合物 HThPA 通过结合核受体 Nur77 消耗谷胱甘肽并释放游离铜诱导铜死亡。MYH9 的乙酰化促进铜结合，耐药肿瘤细胞中生理铜水平更高，增加 HThPA 诱导铜死亡的可能性。
推荐理由：研究揭示了铜死亡执行蛋白 MYH9 的聚合机制，并提出了针对耐药肿瘤的治疗策略。
顶刊论文（社媒热度）精选评分4949 AdaptiveFlow：AI增强的自适应虚拟筛选平台实现大规模配体发现
AdaptiveFlow开源平台实现了对690亿化合物Enamine REAL Space库的超大规模虚拟筛选，整合了1500多种对接协议并支持AI方法开发。该平台通过18维分子属性网格和主动学习优先筛选有前景的化学子空间，在AWS云上实现了近线性扩展至560万CPU。研究团队利用该平台发现了FSP1和PARP1的纳摩尔抑制剂，并通过共晶结构揭示了FSP1抑制机制。
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中文产业新闻（药渡 / pharmcube）评分6767 武田 Zasocitinib（TAK-279）斑块状银屑病 NDA 获 FDA 受理并给予优先审评
武田宣布 FDA 受理 Zasocitinib（TAK-279）治疗中重度斑块状银屑病成人患者的新药申请并给予优先审评。Zasocitinib 为高选择性口服 TYK2 抑制剂，最初由 Nimbus Therapeutics 与薛定谔（Schrödinger）共同开发，2022 年武田以 40 亿美元首付款、最高 60 亿美元从 Nimbus 收购获得。
NEJM评分00 Tambotatug Pelitecan 在铂类治疗后小细胞肺癌中的应用
Tambotatug Pelitecan 在既往接受过铂类治疗的广泛期小细胞肺癌患者中显示出抗肿瘤活性。该研究评估了该药物的疗效和安全性，相关数据发表于《新英格兰医学杂志》。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6969 Loberamisal 治疗急性缺血性卒中：LAIS 随机临床试验
Loberamisal 是一种靶向 PSD-95 通路和 α2-GABAA 受体的双靶点小分子化合物。在 LAIS 三期试验中，998 名急性缺血性卒中患者随机接受 Loberamisal 或安慰剂治疗 10 天。
推荐理由：该研究提供了相对风险、风险差和置信区间，便于读者评估这一双靶点小分子在急性缺血性卒中中的疗效和安全性。
文献与产业新闻（bio-brief）精选评分2828 使用 UHPLC-MS/MS 和标准加入法对卡瓦（Piper methysticum）提取物进行化学标准化分析
研究采用 UHPLC-MS/MS 结合标准加入法对经植物学认证的卡瓦提取物进行化学标准化分析，发现基质效应对不同活性成分的定量存在显著干扰：脱甲氧基醉人素存在 23.2% 的离子抑制，而 7,8-二氢醉人素和 flavokavain A 分别出现 30.1% 和 43.2% 的信号增强。该方法可有效校正植物基质效应，为卡瓦膳食补充剂的质量控制及安全性研究提供关键分析基础。