生物医药日报 · 2026 年 10 月 3 日 · 星期六
BIOSIGNAL
iberdomide以MRD阴性主要终点获FDA批准
FDA今日批准iberdomide用于多发性骨髓瘤，首次将MRD阴性作为主要终点，属新一代cereblon E3连接酶调节剂。同日pirtobrutinib获批既往未治CLL/SLL，rebisufligene etisparvovec获批用于MPS IIIA；商业上艾博生物就mRNA-TCE与诺华达成最高77.75亿美元授权。
临床读出与安全
Survodutide 每周一次治疗成人肥胖合并 2 型糖尿病的三期试验
Boehringer Ingelheim 资助的 SYNCHRONIZE-2 三期试验（NCT06066528）显示，survodutide 每周一次在 BMI≥27 的 2 型糖尿病成人中较安慰剂显著降低体重。
Kailera 与恒瑞 GLP-1/GIP 候选药 ribupatide 二期试验改善 PMOS 女性体重与月经周期
恒瑞医药与 Kailera 的 GLP-1/GIP 双受体激动剂 ribupatide 在二期试验中帮助 PMOS 女性体重下降最高 20.2% 并增加月经频率。
Zealand Pharma 股价下跌，勃林格殷格翰合作 survodutide 三期减重数据再度不及预期
Zealand Pharma 股价周四下跌逾 8%，勃林格殷格翰合作开发的胰高血糖素/GLP-1 受体双激动剂 survodutide 在三期 SYNCHRONIZE-2 中减重最高 9.8%（NEJM 6 mg 方案估计量，疗效估计量下为 13.1%），3.6 mg 剂量减重 8.2%，安慰剂 3.9%。
48周减重近20%，奥莱泊肽Ⅲ期LIGHTEN研究亮相EASD 2026
奥莱泊肽Ⅲ期LIGHTEN研究在EASD 2026公布：48周平均减重最高达19.3%，减重曲线仍未达到平台，腰围平均降幅16.0 cm，恶心、呕吐平均发生率分别为7.8%和4.9%。
默沙东tulisokibart在化脓性汗腺炎二期b试验中达到主要终点
默沙东anti-TL1A抗体tulisokibart在化脓性汗腺炎二期b试验中达到主要终点，高剂量组72%、中剂量组64%的患者实现脓肿和炎性结节至少减少50%（HiSCR50），相对安慰剂的应答优势分别为37%和29%；试验纳入149例患者。
辉瑞三特异性抗体 tilrekimig 二期特应性皮炎试验达到 EASI-75 主要终点
辉瑞三特异性抗体 tilrekimig 在中度至重度特应性皮炎二期试验中达到 EASI-75 主要终点，16 周时多个剂量组皮肤清除率显著高于安慰剂。
泛 RAS 抑制剂 daraxonrasib 在经治 RAS 突变非小细胞肺癌中使逾 30% 患者肿瘤缩小
Cancer Discovery 摘要显示，泛 RAS 抑制剂 daraxonrasib 在经治 RAS 突变非小细胞肺癌中使逾 30% 患者出现肿瘤缩小。这一结果建立在该药近期获批用于胰腺癌的基础上，并支持其正在进行的肺癌三期试验。
二期试验显示[18F]RCCB6 PET/CT对透明细胞肾细胞癌转移诊断优于[18F]FDG和常规影像
单中心前瞻性二期试验在150例透明细胞肾细胞癌（ccRCC）或疑似肾癌患者中评估了CD70靶向示踪剂[18F]RCCB6 PET/CT，1,221处可评估的肾外病灶中灵敏度94.2%、特异度80%、准确率93.1%、阳性预测值98.3%。
兰瑞肽治疗晚期嗜铬细胞瘤和副神经节瘤：LAMPARA多中心二期试验结果
兰瑞肽治疗晚期嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的LAMPARA二期试验中，18例患者每4周皮下注射120 mg后约1年时85%（11/13）达到疾病稳定，延长随访中记录2例部分缓解。安全性良好，无非毒性相关停药；中位肿瘤生长速率0.00124/日（倍增时间559天），与CLARINET试验中兰瑞肽治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的数据处于同一量级。
监管与政策
iberdomide 以 MRD 阴性作为主要终点获 FDA 批准
FDA 批准 iberdomide 用于多发性骨髓瘤，以 MRD 阴性作为主要终点。该药属于新一代 cereblon E3 泛素连接酶调节剂（靶向蛋白降解剂），同靶点已有多个效力更强的分子进入临床开发。
FDA 批准 pirtobrutinib 用于既往未治慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤
FDA 于 2026 年 10 月 2 日批准礼来的 pirtobrutinib（Jaypirca），用于无 17p 缺失的既往未治 CLL/SLL 成年患者，依据 BRUIN CLL-313（NCT05023980）随机开放标签阳性对照三期试验。
FDA 批准 Ultragenyx 基因疗法 rebisufligene etisparvovec 用于 MPS IIIA 儿童患者
美国 FDA 近日批准 Ultragenyx Pharmaceutical 的基因疗法 rebisufligene etisparvovec（Fayuvi）上市，用于治疗黏多糖贮积症 IIIA 型（MPS IIIA）儿童患者。
国家药监局药审中心发布推进新方法研究和应用试点先锋计划
国家药监局药审中心发布《推进新方法（NAMs）研究和应用试点计划（先锋计划）》（2026年第46号），自发布之日起施行。该计划旨在服务医药产业高质量发展，促进类器官和器官芯片等新方法的研究、验证和在药物研发中的应用。
罗氏BTK抑制剂fenebrutinib申报多发性硬化上市并获优先审评
罗氏BTK抑制剂fenebrutinib申报多发性硬化上市并获优先审评。原文显示，相比于特立氟胺，fenebrutinib将复发型多发性硬化（RMS）的年化复发率（ARR）降低51.1%和58.5%；相比于Ocrevus，fenebrutinib将原发进展型多发性硬化（PPMS）的进展风险降低12%。
圣诺生物被 FDA 列入 66-40 号进口警示名单，20 州总检察长向 GLP-1 复合药房施压
圣诺生物 9 月 22 日公告，全资子公司成都圣诺生物制药已于 9 月 19 日被 FDA 列入第 66-40 号进口警示名单。同周 20 个州的总检察长联名对美国最大的复合减重药房施压，联邦执法者亦对其开出罚单。两条动作同时指向 GLP-1 多肽原料药对美出口的合规收紧。
FDA 批准 Camzyos 用于体重≥30kg 的症状性梗阻性肥厚型心肌病儿童患者
FDA 批准 Camzyos（mavacamten）用于体重≥30kg、12–18 岁症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）儿童患者，为该儿童适应症首个获批药物。
FDA 发布《透明度路线图》，列出 FY26 成果与 FY27 优先事项
FDA 发布《透明度路线图》，总结 FY26 已完成的透明度举措并列出 FY27 优先事项。已落地工作包括 2025 年启动的 CRL 披露项目已公开 2020–2024 年间超过 200 封完全回复函。
美国拟将86种关键药物生产迁回国内以减少对中国原料药依赖
美国白宫管理与预算办公室正在调查美国及邻近地区的仿制药生产能力，为未来18个月内将86种关键药物的生产迁回美国做准备，目标是减少对中国等国的原料药依赖。美国外交关系协会2026年6月报告称，中国控制着全球约94%的阿莫西林原料药或关键起始原料。
FDA 近期批准多款肿瘤新药，覆盖 CLL、肾癌、胆管癌、乳腺癌等适应症
FDA 于 2026 年 7 月底至 10 月初批准多款肿瘤新药，包括 pirtobrutinib、belzutifan+lenvatinib、lirafugratinib、imlunestrant、camizestrant、daraxonrasib、zanidatamab、iberdomide、vusolimogene oderparepvec 及 Pluvicto 等。
FDA 更新 AEMS 电子提交要求：2026 年 10 月 1 日起 ICSR 须采用 E2B(R3) 数据标准
FDA 明确自 2026 年 10 月 1 日起，经 ESG NextGen 提交的人用药品、生物制品及以药物或生物制品为主的组合产品上市后 ICSR，须采用 E2B(R3) 数据标准，E2B(R2) 格式仅接收至 9 月 30 日。该规定将原 E2B(R3) 推荐实施期延长六个月。AEMS（前身为 FAERS）将统一整合 FDA 各中心的不良事件报告、消费者投诉及举报等监管提交。
产业与交易
艾博生物与诺华达成 mRNA-TCE 管线授权，首付款 5.75 亿美元、总规模最高 77.75 亿美元
艾博生物与诺华就 mRNA-TCE 管线达成授权及许可选择权协议，艾博生物将获得 5.75 亿美元首付款，若全部选择权行使及里程碑达成，总交易规模最高可达 77.75 亿美元。报道称该交易为国内 mRNA 平台金额最高的对外授权交易之一。
Zealand Pharma amylin 类似物 petrelintide II 期 42 周减重 10.7%，三项 III 期注册研究同步启动
Zealand Pharma 每周皮下注射一次的 amylin 类似物 petrelintide 在 II 期 ZUPREME-1 中 42 周最高减重 10.7%，胃肠道副作用与安慰剂相当；该数据 9 月 30 日在第 62 届 EASD 年会口头报告并同步发表于《柳叶刀・糖尿病与内分泌学》。8 天前公司宣布三项全球 III 期注册研究同步启动。
论文研究
千人免疫多组学图谱解析非编码变异致病的染色质—表达级联
研究对 1,108 名芬兰人的约 1000 万个外周血单个核细胞同时进行 snATAC-seq 和 snRNA-seq，识别 51,083 个顺式 eQTL、338,100 个顺式染色质可及性 QTL、11.9 万余个推定致病变异及 59.3 万余条 peak-gene 链接。
CD3双特异性抗体将人调节性T细胞重编程为细胞毒效应细胞
研究显示CD3双抗能将初治多发性骨髓瘤患者体内FOXP3⁺调节性T细胞重编程为AP-1印记的细胞毒效应细胞。机制上该过程由BATF-AP-1染色质重塑驱动，IMiD类药物可进一步放大该程序；该效应在靶向BCMA、GPRC5D、CD19的双抗及多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病中均保守。
监管与产业情报（Pharma-Intel）研究揭示 MLLT1/MLLT3 将 AID 突变酶集中于抗体基因区域的机制
蒙特利尔临床研究所 Di Noia 团队在 Nature 报道，组蛋白识别蛋白 MLLT1 与 MLLT3 可将突变酶 AID 集中于抗体基因区域，引导 B 细胞产生多样化抗体并避免基因组广泛损伤；同时缺失这两种蛋白会使抗体多样性几乎消失。该机制为理解 B 细胞淋巴瘤与白血病的染色体易位提供了概念框架，MLLT1 抑制剂已在部分白血病临床开发中。
肿瘤分泌 ADAMTSL4 激活潜伏态 TGFβ1 驱动癌性恶病质
研究在恶病质模型与结直肠癌、肺癌患者中发现肿瘤分泌的 ADAMTSL4 循环水平与体重下降相关；小鼠中过表达 Adamtsl4 可将非恶病质肿瘤转为恶病质肿瘤，敲除则保留脂肪与肌肉。机制上 ADAMTSL4 与 TGFβ1 的 LAP 结合，在肌细胞膜局部激活潜伏态 TGFβ1，遗传或药理阻断该通路可减少脂肪与肌肉的消耗，抑制肿瘤源 ADAMTSL4 还能减轻骨骼肌纤维化。
Cell研究：CAR-T疗效预测应从肠道菌组成转向微生物代谢功能
《Cell》发表的研究分析德国3家中心129例CAR-T治疗患者，并结合单细胞转录组和动物实验，发现肠道免疫调节代谢物对CAR-T疗效具有相反的双向作用，提示疗效预测应从菌群组成转向代谢功能。
监管与产业情报（Pharma-Intel）p53 缺失如何让突变细胞在正常组织中扩张
西奈山医学院团队在 Science 发表研究，发现 p53 缺失会把 Wnt 信号重组成径向梯度——边缘低、中心高——从而让突变克隆在正常组织中持续扩张。研究以小鼠皮肤上皮为模型，证实扩张主要来自前体细胞自我更新增强、分化减少，而非单纯增殖加快或凋亡减少；p53 直接调控的 Sfrp1、Lrp1、Usp22 三个基因是维持该梯度的关键。原文 DOI：10.1126/science.aed3065。
IS621 桥联重组方向性的结构机制
该研究通过冷冻电镜解析了 IS621 桥联重组酶与切除 DNA 底物复合体的结构，发现切除底物呈线性 X 形构象而插入底物为 U 形，这种构象差异解释了插入效率天然高于切除的结构基础。bRNA 中被命名为 handshake guides 的双核苷酸与顶链的配对同样调节两种反应效率，研究为桥联编辑应用的最优设计提供方向性依据。
伏隔核胆碱能枢纽调控阿片类奖赏学习
研究人员在伏隔核胆碱能中间神经元中鉴定出一个调控阿片类关联奖赏学习的胆碱能枢纽，并开发了细胞类型特异性的纳洛酮类似物 naloxoneDART 来验证这一点。即使在多巴胺升高条件下，靶向使这些胆碱能细胞对吗啡不敏感后，小鼠的条件性位置偏好被阻断，而急性镇痛、运动敏化等行为不受影响。微透析显示该干预阻止了吗啡诱导的乙酰胆碱降低，但未改变伏隔核多巴胺升高，提示胆碱能通路独立于多巴胺介导奖赏学习。
BHLHE40+ 衰老样中性粒细胞在结直肠癌肝转移中塑造促血管生成与免疫抑制微环境
研究利用单细胞 RNA 测序与空间增强分辨率组学，系统刻画结直肠癌肝转移（CRLM）中肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的转录组图谱，识别出一群以糖酵解与衰老样表型为特征的终末分化促肿瘤亚群 TAN1，其在肝转移中显著富集并与不良预后相关。
组织驻留CD4+记忆T细胞标志高级别胶质瘤对免疫检查点抑制的应答
在同系高突变高级别胶质瘤小鼠模型中，对PD-1联合CTLA-4抑制的应答与肿瘤反应性细胞毒性T细胞克隆扩增及CXCR6+ CD4+组织驻留记忆T细胞（Trm）浸润增加相关。应答组CD4干细胞样记忆T细胞向Trm分化并伴干扰素应答升高，非应答组则走向耗竭；在新辅助pembrolizumab治疗的IDH1野生型胶质母细胞瘤患者中验证了CXCR6表达升高和CD4+ Trm与总生存期延长的关联。
Neuron：人脑皮层-纹状体组装体揭示SCN2A缺失的环路悖论，连接减弱但神经元更兴奋
陈晓玲团队在Neuron发文，以人源皮层-纹状体组装体揭示SCN2A缺失同时减少突触连接并增加神经元兴奋性的环路悖论。研究发现SCN2A蛋白截短突变使长距离皮层轴突投射减少、纹状体树突棘密度下降、兴奋性突触传递减弱，但神经元内在兴奋性和网络自发放电反而增加，弥补动物模型难以解析的跨脑区连接改变。
Cell：渐冻症语言与执行功能衰退对应额叶不同细胞表型
Hemali Phatnani团队在Cell发表研究，发现ALS认知异质性对应额叶皮质中不同细胞表型：执行障碍与深层神经元线粒体和突触活性降低相关，语言缺损则与弥漫性胶质-血管失调相关。
早期 RNA 降解因子 ZC3H18 引导首内含子剪接的机制
本研究显示 ZC3H18 与 PRPF40A、PRP4K、FNBP4 三个剪接因子互作，在全基因组范围内促进首内含子剪接。该功能依赖 CBC-ARS2-ZC3H18 轴；ZC3H18 与剪接因子的结合与其结合 NEXT 复合体（介导早期 RNA 降解）互斥，作者据此提出剪接因子将 ZC3H18 从 RNA 降解切换到剪接通路的模型。DOI: 10.1016/j.molcel.2026.09.009
持续钠钾氯离子失衡增强铁死亡，salinomycin 与 digoxin 联用抑制耐药肿瘤生长
该预印本报道，在化疗耐药癌细胞中诱导铁死亡时，细胞内钠、钾、氯离子水平发生显著变化。salinomycin 与 digoxin 联用通过持续造成离子失衡，体外增强铁死亡并显著抑制体内肿瘤生长；同时 Kv7.2 和 CFTR 调节剂可在不依赖通道蛋白表达的条件下抑制铁死亡，提示其有望用于神经退行性疾病和肾脏疾病等铁死亡相关疾病。
新生小鼠前脑的时空克隆结构
研究利用克隆条形码技术分析了新生小鼠前脑的细胞谱系，发现谷氨酸能神经元和星形胶质细胞主要来源于局部，而广泛分布的GABA能谱系则将神经元与少突胶质前体细胞联系起来。
方法与资源
TWISTAR 平台系统解析肿瘤反应性 TCR 抗原谱，揭示跨癌种共享的免疫显性靶点
TWISTAR 平台通过直接验证 TCR 结合，系统鉴定单细胞来源肿瘤反应性 TCR 识别的抗原。应用于黑色素瘤、乳腺癌和肝细胞癌免疫检查点阻断应答者样本后发现，TCR 识别的靶点远超新抗原，包含未注释编码序列和新型转录本来源的肽段，且多种抗原在不同患者和癌种间共享。多个克隆汇聚于少数免疫显性表位，为泛癌疫苗设计提供了候选靶点。
pDAIP-seq 全基因组图谱揭示 TOP1 位于 DNA 拓扑调控与基因组不稳定性的交汇点
Li 等开发了 pDAIP-seq 方法，在不使用拓扑异构酶抑制剂条件下绘制内源性拓扑异构酶切割复合物（TOPcc）全基因组图谱，发现现有依赖喜树碱的方法不仅增加 TOP1cc 丰度还会改变其基因组分布。
监管与产业情报（Pharma-Intel）TOF-CGI 算法首次实现锕-225 靶向 α 治疗核素的人体 PET 成像
伯克利实验室团队开发了 TOF-CGI 重建算法，首次在 PET 扫描仪上完成锕-225 靶向 α 治疗核素的人体成像验证。
深度学习基因表达预测模型的疾病相关性与可复现性评估
该预印本质疑深度学习从 DNA 序列预测基因表达水平的模型在疾病研究中的价值。模型整体表现高主要来自区分基因开与关，对已表达基因的疾病相关表达变化预测能力有限；基因表达分布越呈双峰，报告性能越好。作者还发现已发表代码与报告性能之间存在不一致，强调版本管理和公开评估代码的必要性。
MutationProjector：基于逾三万例肿瘤的基因型基础模型实现治疗反应精准预测
MutationProjector 是一个基于逾三万例肿瘤基因组变异预训练的癌症基因型基础模型，在多个癌种和队列上对免疫治疗与化疗耐药性预测达到或超过现有最优方法。该模型还识别出此前未报道的生物标志物，包括与免疫治疗增敏相关的 KMT2D 突变和与耐药相关的 SMARCA4/STK11 共突变。
设计递送大型基因编辑器的脂质纳米颗粒时，载量尺寸至关重要
筛选可电离脂质并以基因编辑器大小的 RNA 验证，研究者鉴定出 LC-1，其形成的结构能增强内体逃逸，在小鼠肝、肺和脑中实现高效基因组编辑。该策略解决了脂质纳米颗粒（LNP）递送编码大型基因编辑器的大型 mRNA 时效率下降的问题。
将 AlphaGenome Variant Impact 应用于 SNV 优先级排序
研究人员基于 AlphaGenome Atlas 的 AVI 评分，通过 ROC 分析推导出区分 ClinVar 致病性分级的 AVI_QUANTILE 阈值，Youden 最优切点为 0.9938；24,989 个意义不确定变异中 11,357 个（45.45%）超过该阈值。激素依赖型哮喘精细定位中，AVI_QUANTILE 与 SuSiE 后验概率几乎不对应，提示两者信息互补。
CBS-tools：用于基因组组装中性染色体的识别、分相与结构注释
CBS-tools 是一款基于 k-mer 的分析工具，可通过少量已知性别个体的全基因组测序数据，预测异配性别、校正性染色体分相并划定性决定区域（SDR）边界。在 31 个公开数据集的测试中，该工具正确识别了所有物种的已知性染色体系统，并提供交互式网页平台用于 SDR 边界可视化。CBS-tools 既适用于此前未被研究过的性染色体系统，也可用于已有充分研究的性染色体对。
观点与评论
监管与产业情报（Pharma-Intel）性染色体如何超越性别决定影响终生健康
《Science》综述指出，X 和 Y 染色体除决定生物性别外，还影响免疫、代谢、脑衰老、癌症和心血管疾病中的疾病风险与治疗响应。研究显示男性 Y 染色体丢失与癌症、心脏病、严重感染及阿尔茨海默病相关，丢失 Y 的肿瘤可能逃避免疫监视但对免疫治疗响应更好。综述呼吁在诊断与临床试验设计中纳入性别差异以推动个性化医疗。
IARC 在 The Lancet Oncology 报告：2024 年全球 12% 新发癌症可归因于感染性病原体
国际癌症研究机构（IARC）在 The Lancet Oncology 发表研究称，2024 年全球约 12%（约 230 万例）新发癌症可归因于病毒、细菌、寄生虫等感染性病原体。Reddit r/ContagionCuriosity 社区在此基础上进一步推测 COVID 可能通过 EBV 再激活、自身免疫或炎症等通路间接致瘤。该 COVID 致癌关联属社群推测，IARC 论文本身并未涉及。
[政策综述] 辅助系统治疗随机临床试验中健康相关生活质量的报告：Common-Sense Oncology 与 EORTC 的建议
Common-Sense Oncology 与 EORTC 就辅助系统治疗随机临床试验中健康相关生活质量（HRQOL）的报告提出建议。辅助治疗旨在清除微转移以提高治愈概率，但会增加副作用并损害 HRQOL，需与降低复发概率的获益相权衡；由于许多辅助治疗对生存的获益有限，治疗相关副作用的严重程度与持续时间及其对患者功能和整体 HRQOL 的影响对临床决策至关重要。
监管与产业情报（Pharma-Intel）中国生物医药走向全球化仍有漫漫长路
辉瑞CEO Bourla预言中国药企到2030年将成为辉瑞主要竞争对手，并称中国研发"成本减半、速度三至四倍"。中国最新生物医药五年规划目标到2030年全球首创药物中源自中国的至少占四分之一、至少5款产品全球年销售额超10亿美元。文章认为，鲜有中国生物医药企业能在西方模式下成为完整全球竞争者，更现实路径是绕开美国市场推广可负担创新。
快讯
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