生物医药日报 · 2026 年 10 月 1 日 · 星期四
BIOSIGNAL
FDA批准Otarmeni：首个听力丧失基因疗法
FDA批准Otarmeni治疗OTOF突变致聋，成为首个获批的听力丧失基因疗法，CHORD试验中80%参与者24周内听力改善、42%恢复听力。礼来Zepbound联合eloralintide在肥胖合并2型糖尿病患者中48周减重23.3%，优于单药。罗氏多发性硬化口服药fenebrutinib上市申请获FDA受理。
临床读出与安全
静脉注射透明质酸酶表达溶瘤腺病毒联合化疗在转移性胰腺癌中的随机二期试验
VIRAGE 二期试验显示，zabilugene almadenorepvec (VCN-01) 联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇 (GnP) 相比单用 GnP 延长了初治转移性胰腺癌患者的总生存期。试验结果在线发表于 Nature Medicine。
sofosbuvir-velpatasvir 8周与12周方案治疗初治非肝硬化慢性丙型肝炎的非劣效性试验
RESOLVE试验显示，对于无肝硬化的慢性HCV感染者，sofosbuvir-velpatasvir 8周方案与标准12周治疗的疗效相似。
礼来 Zepbound 与 eloralintide 联合治疗在中期试验中实现显著减重
礼来 Zepbound 与 amylin 候选药物 eloralintide 的联合治疗在肥胖和 2 型糖尿病患者的中期试验中实现显著减重。最高剂量联合治疗组 48 周体重减少 23.3%，优于单用 Zepbound 的 14.8% 和单用 eloralintide 的 11.1%。但治疗中止率较高可能引发耐受性质疑。
orforglipron 对比甘精胰岛素在心血管风险增加的 2 型糖尿病患者中的心血管安全性（ACHIEVE-4）：3 期事件驱动随机开放标签非劣效性试验
orforglipron 在心血管风险增加的 2 型糖尿病患者中证实了对 MACE-4 的心血管安全性非劣效于胰岛素 glargine。orforglipron 最常见的不良事件是胃肠道事件且是停药主因，但临床显著低血糖发生率低于胰岛素 glargine。这些结果支持 orforglipron 作为该人群具有心血管安全性的每日一次口服治疗选择。
Bristol Myers 修订 admilparant 临床试验方案引发对 LPA1R 抑制剂类纤维化药物的担忧
Bristol Myers Squibb 因观察到包括一例患者死亡在内的有限数量肝脏相关安全性事件，修订了 admilparant 的 III 期 Aloft 试验长期安全性扩展部分方案，加强肝脏副作用监测。
Lilly 通过间接分析为 GLP-1 产品构建商业优势以超越 Novo
Lilly 在 EASD 会议上公布间接分析显示，其口服药物 Foundayo（17.2 mg）相比口服 semaglutide 多减重 1.5%–2.4%，HbA1c 降幅多 0.3%–0.6%。注射疗法 Zepbound 相比高剂量注射 Wegovy 减重效果最高多 4.5%，达成 20% 体重减轻的患者比例高至 3 倍。BMO Capital 认为这些数据虽非头对头证据，但具有商业支持作用。
监管与政策
FDA 受理罗氏多发性硬化症药物 fenebrutinib 的上市申请
FDA 已受理罗氏实验性多发性硬化症口服药 fenebrutinib 的上市申请，将审查其用于复发型和原发性进展型 MS。该申请基于三项达到主要终点的三期研究，但存在死亡病例不平衡和肝安全性问题：一项试验中出现符合“Hy 定律”的肝酶升高病例，三项研究中有 8 例死亡发生在 fenebrutinib 组，而对照药 Aubagio 组有 1 例。
Atara 与 Pierre Fabre 就细胞疗法 Ebvallo 向 FDA 重新提交申请
Atara Biotherapeutics 与 Pierre Fabre Pharmaceuticals 已就细胞疗法 Ebvallo 向 FDA 重新提交了生物制品许可申请。此次提交包含来自关键 III 期 ALLELE 试验的更新数据包以及额外的扩展访问项目数据。若申请获批，Atara 将有资格获得 3100 万美元的里程碑付款，FDA 的目标审评日期可能为 2027 年 3 月 29 日。
产业与交易
BioNTech 因未能找到买家将关闭德国三处生产基地
BioNTech 在未能为三处德国生产基地找到买家后，决定将其关闭。该公司曾设定9月底为达成交易的最后期限，其位于马尔堡的工厂年产能可达30亿剂mRNA疫苗。此次关闭将影响约1860个工作岗位，并已产生约1.097亿欧元的员工重组相关费用。
论文研究
组蛋白阅读器MLLT1和MLLT3通过相分离机制富集AID赋予位点特异性
研究发现组蛋白阅读器MLLT1和MLLT3通过相分离机制在基因组特定位点富集激活诱导胞苷脱氨酶（AID），从而调控抗体基因的体细胞超突变和类别转换重组。实验表明MLLT1/3缺失会损害AID的基因组定位和功能，而相分离能力是这一过程的关键机制。
RNA 剪接因子突变通过毒害蛋白复合物驱动髓系肿瘤发生
研究对 62 名髓系肿瘤患者和 20 名健康供体进行长/短读长单细胞转录组（10X-ONT，n=21）和免疫表型分辨的低细胞蛋白质组分析，发现剪接因子突变在造血分化过程中以突变特异性方式使蛋白质-转录组动态解耦。
高糖饮食加剧抗生素诱导的肠道菌群紊乱并增加血液肿瘤患者死亡风险
在173名接受异基因造血细胞移植的血液肿瘤患者中，研究发现摄入高糖食物与广谱抗生素暴露协同降低肠道菌群α多样性，并促进肠球菌扩增。每增加100克糖摄入，抗生素暴露期间的菌群α多样性额外降低24.1%。在糖摄入较高的患者中，抗生素暴露时长与死亡风险相关（HR=1.12，95% CI 1.01-1.23）。小鼠实验证实蔗糖可加剧抗生素诱导的肠球菌扩增。
交感神经激活与内源性逆转录病毒表达共同触发自身免疫性脱发
研究发现调节性T细胞缺失后，交感神经激活通过β2-肾上腺素受体诱导毛囊干细胞表达内源性逆转录病毒，进而激活cDC1细胞和CD8+T细胞攻击毛囊。在小鼠模型中，阻断交感神经信号或逆转录病毒活性可防止脱发，揭示了神经免疫相互作用在自身免疫性疾病中的新机制。
转录暂停和延伸调控因子介导体细胞超突变
研究鉴定了介导激活诱导脱氨酶染色质招募及其停滞聚合酶II底物生成的分子因子和机制。这些发现揭示了体细胞超突变过程中的关键调控环节。
人类遗传学研究揭示BACH2-NRF2轴在胎儿血红蛋白激活中的作用
通过对28,279名多人群个体进行GWAS分析，研究发现BACH2通过限制NRF2介导的γ-珠蛋白基因转录激活来抑制胎儿血红蛋白表达。功能实验证实BACH2缺失可增强NRF2在γ-珠蛋白启动子和LCR区域的染色质占据，诱导HbF表达。该机制独立于已知的BCL11A通路，为血红蛋白疾病治疗提供了新靶点。
2型免疫史训练肺巨噬细胞产生病毒疾病耐受性
研究发现2型炎症可训练神经和气道相关巨噬细胞，使其在不增强病毒清除的情况下，通过限制免疫病理和促进组织修复来抵御致死性流感，从而赋予疾病耐受性。
TBK1/ULK1信号轴将溶酶体应激与TFEB激活相偶联
通过溶酶体的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，研究发现了一条不依赖营养的mTORC1信号调控通路，介导溶酶体对压力的适应，其失调是滤泡淋巴瘤发生的基础。
GTAC：通过重编程GPCR内吞和降解实现受体拮抗的双功能抗体
研究团队开发了GTAC双功能抗体，利用转铁蛋白受体1的组成性内吞作用诱导GPCR降解。在AT1R、RXFP1、CCR6和BILF1等多个GPCR模型中，GTAC实现了皮摩尔到纳摩尔级的受体降解效力，信号抑制效果比传统拮抗剂强10-100倍。该平台还展示了在iPSC心肌细胞、原代T细胞和银屑病小鼠模型中的功能活性。
基因流动塑造古老 17q21.31 倒位多态性的多样性与演化
研究通过单细胞精子基因组测序直接测量了人类 17q21.31 位点 H1 和 H2 单倍型之间的重组率，发现单交换事件几乎完全被抑制，但基因转换或双交换事件的发生率超过基因组平均水平。在 All of Us 基因组中鉴定出 99 种不同的 H1-H2 重组单倍型，并利用大型亲本-胚胎数据集发现 H2 可加性增加女性染色体交叉率。祖先重组图将 H1-H2 基因流动定年至约 10-50 万年前。
人源 tau 蛋白株在小鼠脑中呈现朊病毒样传播
小鼠实验表明，阿尔茨海默病和皮质基底节变性来源的 tau 纤维在模板化播种过程中能保持其独特的结构。这一发现支持了 tau 蛋白株特异性传播和疾病建模的机制。
破骨细胞来源的血管生成素-2损害脑膜淋巴管功能并削弱对硬脑膜转移瘤的抗肿瘤免疫
研究发现破骨细胞来源的血管生成素-2在硬脑膜中损害淋巴管功能并削弱对硬脑膜转移瘤的抗肿瘤免疫。这为通过选择性靶向破骨细胞恢复脑膜淋巴功能提供了新的治疗途径。
基因疗法 Otarmeni 获批治疗 OTOF 突变耳聋的研发历程回顾
Nature 回顾了从 1990 年代 OTOF 基因发现到 2025 年 Otarmeni 成为首个获 FDA 批准用于听力丧失基因疗法的关键里程碑。CHORD 试验中 80% 的参与者在 24 周内听力改善，42% 恢复听力。文章详述了病毒载体 Anc80L65 克服基因尺寸难题、小鼠模型验证机制以及多国药企布局此领域的研发转折点。
内皮 AMBRA1 缺失导致血管失调促进早期黑色素瘤转移进展
研究发现内皮细胞 AMBRA1 缺失导致血管功能障碍并促进黑色素瘤进展。TGFβ 配体诱导内皮细胞 AMBRA1 转录后缺失，激活细胞周期和代谢程序，同时抑制内皮连接和免疫支持通路。在 121 例非溃疡性 AJCC I/II 期黑色素瘤队列中，肿瘤内和瘤周血管 AMBRA1 缺失与转移进展显著相关。
方法与资源
SynthIDBio：AI生成蛋白质的功能保持型水印方法
研究者开发了SynthIDBio-sequence和SynthIDBio-structure两种水印方法，分别用于AI生成的蛋白质序列和结构。通过体外实验验证，水印蛋白结合剂对SARS-CoV-2受体结合域（SC2RBD）保持低纳摩尔结合亲和力，对VEGF-A和PD-L1保持亚纳摩尔结合亲和力。水印检测在0.1%假阳性率下达到100%真阳性率，且不影响关键结构指标如LDDT和模板建模分数。
ArchMap：基于网络的单细胞数据集参考图谱分析平台
ArchMap 是一款免费、无需编程的网页工具，可将单细胞数据集映射至参考图谱。该平台兼容基于 Python 的映射方法，解决了现有软件通常需要编码技能或许可证的限制。
观点与评论
饮食-微生物组-代谢物生态系统比肥胖更能预测抗PD-1疗效
En-Wei Tao等评论Desharnais等在Nature的研究，显示在多种小鼠模型中抗PD-1敏感性更紧密关联饮食-微生物组-代谢物生态系统而非肥胖相关代谢功能障碍。该发现强化了BMI作为宿主生物学不完全代理指标的观点，并提出了不诱导肥胖即可提高抗PD-1疗效的策略。