小分子、PROTAC 与分子胶降解剂的新靶点与临床进展。
Cancer Discovery 摘要显示，泛 RAS 抑制剂 daraxonrasib 在经治 RAS 突变非小细胞肺癌中使逾 30% 患者出现肿瘤缩小。这一结果建立在该药近期获批用于胰腺癌的基础上，并支持其正在进行的肺癌三期试验。
推荐理由：pan-RAS 抑制剂在 RAS 突变非小细胞肺癌中的活性数据为该靶向策略补充了 RAS 各亚型的临床证据，可与 KRAS G12C、G12D 等亚型特异抑制剂横向对照。
FDA 批准 iberdomide 用于多发性骨髓瘤，以 MRD 阴性作为主要终点。该药属于新一代 cereblon E3 泛素连接酶调节剂（靶向蛋白降解剂），同靶点已有多个效力更强的分子进入临床开发。
推荐理由：以 MRD 阴性作为获批终点的骨髓瘤药物，为后续同类终点设计与监管审评路径提供可参照的先例。
Foghorn Therapeutics 因与礼来终止肿瘤药物合作裁员约 40%，员工将缩减至约 65 人。双方审阅 FHD-909（LY4050784）一期剂量递增数据后决定不将该 SMARCA2 小分子推进至扩展阶段，也不再推进选择性 SMARCA2 降解剂项目。
推荐理由：原文披露合作首付款 $300M 与停止推进的具体临床原因，可作为同类合作终止后小型公司管线取舍的参照。
safiglipron 在中国 46 个中心开展的 OUTSTAND-1 三期随机双盲安慰剂对照试验中对早期 2 型糖尿病患者达到 HbA1c 主要终点，30/60/90 mg 每日一次组 32 周安慰剂校正 HbA1c 变化分别为 -1.22%、-1.20%、-1.45%（均 P<0.0001）。
推荐理由：原文给出三组剂量安慰剂校正后的 HbA1c 变化及置信区间，读者可据此直接对比现有注射型 GLP-1 受体激动剂的降糖幅度与胃肠道不良事件谱。
RO7589831（VVD-133214）是一种共价 WRN 抑制剂，在 88 例 MSI/dMMR 晚期实体瘤一期试验中评估安全性与初步疗效。
推荐理由：作为 WRN 共价抑制剂的一期临床读出，给出了 MSI 晚期实体瘤的安全性、RP2D 和初步缓解率，可作为后续同类试验设计的对照基线。
Xevinapant（AT406）在体外以TNFα依赖方式增强三阴性乳腺癌（TNBC）细胞放疗诱导性死亡，克隆形成实验中MDA-MB-231剂量增强因子达1.57。该增敏作用由TNF依赖性凋亡介导，提示Xevinapant联合放疗有望改善TNBC局部控制。
默沙东以 4 亿美元预付款和总额 21.3 亿美元引进思璞锐临床前 KRAS G12D(ON)抑制剂 SPR2015，交易已完成交割。SPR2015 在 2026 年 AACR 会议公布了临床前数据，此交易创下小分子新药授权出海预付款纪录。
推荐理由：临床前小分子授权交易预付款创下纪录，为同类靶点早期资产的价值提供了参照。
研究团队开发了GTAC双功能抗体，利用转铁蛋白受体1的组成性内吞作用诱导GPCR降解。在AT1R、RXFP1、CCR6和BILF1等多个GPCR模型中，GTAC实现了皮摩尔到纳摩尔级的受体降解效力，信号抑制效果比传统拮抗剂强10-100倍。该平台还展示了在iPSC心肌细胞、原代T细胞和银屑病小鼠模型中的功能活性。
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Merck 以 4 亿美元首付款获得了一款 KRAS G12D 抑制剂的授权许可。该交易涉及企业家兼合成化学家 Tao Hu 开发的另一款 KRAS G12D 靶向资产。
阿斯利康向 Summit Therapeutics 投资了 20 亿美元。此外，诺和诺德以 3 亿美元首付款从恒瑞医药获得了一款每周一次口服 GLP-1/GIP 受体激动剂的全球（中国外）权益，潜在交易总额达 26 亿美元。
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研究团队设计了一系列 SMYD3 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），其中化合物 IAP-08 在纳摩尔浓度下可有效降解 SMYD3，DC50 约为 177 nM，Dmax 约 90%，并显著降低 HPV 阴性头颈鳞癌细胞的增殖和侵袭能力。
推荐理由：该研究通过比较 PROTAC 降解剂与传统抑制剂的表型差异，提示了靶向 SMYD3 非催化功能在 HPV 阴性头颈鳞癌中的治疗潜力。
裸盖菇素（psilocybin）预处理可预防铂类化疗药物引起的周围神经病变（CIPN）。该发表于《科学》杂志的研究在临床前模型中证实，裸盖菇素通过保护线粒体运输发挥作用。这一发现为改善化疗药物的安全性特征提供了一条潜在新途径。
一项一期临床试验表明，抑制Werner综合征解旋酶（WRN）可 exploit 微卫星不稳定癌症的合成致死脆弱性。这为超越免疫检查点抑制提供了靶向此类肿瘤的新途径。
推荐理由：这项一期试验揭示了一种针对微卫星不稳定肿瘤的合成致死新靶点，为免疫检查点抑制剂之外提供了潜在治疗路径。
饱和C18氨基三酯脂质可选择性增强氨萘非德在HCT-116人结直肠癌细胞中的抗增殖活性。该效应具有细胞类型特异性，在A549肺癌细胞中显著减弱，在CT26鼠源结直肠癌细胞中则未观察到。荧光显微镜实验表明，饱和脂质与氨萘非德按化学计量共递送可改善其膜转运过程。
默克支付 4000 万美元首付款，获得了中国生物技术公司 SciBrunch Therapeutics 临床前口服 KRAS 抑制剂 SPR2015 的独家全球权益，交易总额可能高达 21.3 亿美元。SPR2015 是一种靶向 KRAS G12D (ON) 突变的分子胶，临床前模型显示其作为单药具有显著的抗肿瘤功效。该资产预计将于今年年底进入人体试验阶段。
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思璞锐授予默沙东口服 KRAS G12D（ON）抑制剂 SPR2015 的全球开发、生产和商业化独家权利。思璞锐获得 4 亿美元首付款，潜在总价值最高可达 21.3 亿美元。
推荐理由：首付款和里程碑总额具体，读者可以据此了解 KRAS G12D 抑制剂领域的交易估值水平。
思璞锐与默沙东就临床前口服KRAS G12D(ON)抑制剂SPR2015达成全球独家授权协议。思璞锐将获得4亿美元首付款，并有资格获得与多个适应症相关的里程碑付款。该抑制剂旨在为胰腺癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤患者提供治疗方案。
研究应用碱基编辑器扫描22个MAPK通路基因，构建了信号通路的化学-遗传相互作用图谱。分析发现耐药突变常出现在非直接药物靶点的蛋白中，并识别出KRAS N端的一个变构位点。研究还发现催化功能受损的CRAF突变体对结构相似的MEK抑制剂产生双向耐药和增敏作用。
一项涵盖130万项专利反应的分析显示，化学家仍高度依赖二氯甲烷（DCM）等有害溶剂，其使用比例从1976年的约60%升至2016年的70%以上。该研究还发现三氟乙酸（TFA）等持久性PFAS类溶剂使用量大幅增加，这类溶剂在药物早期发现阶段被广泛采用。分析基于1976-2016年美国专利数据库，未反映近年变化且未统计溶剂实际用量。
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罗氏与生物技术公司 Atavistik Bio 达成一项总额高达 20 亿美元的合作，共同开发针对心血管、肾脏和代谢疾病（CVRM）的变构小分子药物。根据协议，罗氏将支付 7000 万美元首付款，后续里程碑付款总额可达 19 亿美元。双方将利用 Atavistik 的代谢物-蛋白质筛选（AMPS）平台识别新的功能性结合位点，以开发新型 CVRM 疗法。