DDR 通路遗传解析揭示 MSS 结直肠癌中 PD-1 阻断应答的差异性调控
作者在免疫活性小鼠 MSS 结直肠癌模型中筛选 DNA 损伤应答通路基因，发现 Brca1、Brca2、Atm、Fanca 缺失增强抗 PD-1 疗效，Atr 与 Msh6 缺失则疗效不佳。独立 MSK-IMPACT ICB 治疗队列中 BRCA1 改变与较好生存相关；药理性 ATM 抑制剂预处理在体内可增强 PD-1 阻断的抗肿瘤活性。
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今日 0 条bioRxiv Cancer Biology评分5858 bioRxiv Cancer Biology评分3939 CRISPR-Cas9编辑髓系凝集素揭示肿瘤相关巨噬细胞中靶点依赖性转录重塑
CRISPR-Cas9编辑原代人单核细胞中CLEC4E、CLEC6A、CD209、SELL、SIGLEC9五个髓系凝集素，与BT474乳腺癌细胞3D共培养后经bulk RNA-seq揭示各靶点引发特异转录重编程。
bioRxiv Cancer Biology评分5050 RBFOX2 抑制 Group 3 髓母细胞瘤的肿瘤细胞可塑性
bioRxiv 预印本报道 RBFOX2 在 Group 3 髓母细胞瘤中作为肿瘤细胞可塑性的抑制因子，缺失后会重塑剪接与转录输出，驱动高可塑性、间叶样与未分化状态。
bioRxiv Genomics评分4949 隐匿但持续扩大的采样偏倚扭曲原核生物基因组数据集
研究人员开发了 PhyloThin 方法，基于系统发育关系检测并降低原核生物基因组采样偏倚，在 NCBI 402 个物种中测得有效样本量比实际低 41%。该方法揭示各物种过采样程度差异显著，表明基因组数量不足以衡量物种表征充分性。校正偏倚后可见更多待鉴定基因和更高基因组多样性，对病原体监测和新基因功能发现具有积极意义。
medRxiv Oncology评分4848 切除高功能性连接胶质瘤区域预测患者长期认知保留
一项纳入54例弥漫性胶质瘤患者的预注册分析发现，切除更多高功能连接（HFC）体素与更少的长期认知下降显著相关（48%下降，OR 0.85，P=.02），且未增加神经功能损伤风险——短期（约1周，OR 0.98，P=.50）和长期（约1年，OR 0.99）神经功能下降均与之无关。该研究基于术前静息态脑磁图（MEG）连接图谱，提示非侵入性MEG可帮助优化胶质瘤手术的肿瘤-功能平衡。
medRxiv Oncology评分3838 tarlatamab治疗广泛期小细胞肺癌疗效与毒性的预测标志物：多中心真实世界分析
一项纳入115例广泛期小细胞肺癌患者的多中心真实世界分析显示，tarlatamab治疗ORR为44%，6个月PFS和OS分别为30.4%和54.9%。味觉障碍与较低疾病进展（HR 0.44）和死亡风险（HR 0.34）显著相关；颅外转移数量与体积及基线LDH升高与CRS风险增加相关。基于弹性网的风险模型预测CRS≥2级和ICANS的灵敏度分别达90.9%和75%。
medRxiv Oncology评分3939 纵向多组学分析区分乳腺癌治疗后持续性与可消退性后遗症
纵向多组学研究对16名乳腺癌患者从化疗前到化疗后2年进行8个时间点随访，发现疲劳、记忆问题和胀气可持续，体重增加和关节痛则在治疗后新发。第二年体重增加与内分泌治疗累计时长正相关，绝经前女性增幅最大。持续疲劳者12个月后第二次疲劳评分升高，伴血浆INHBB升高、RAB37下降及肠道Faecalibacterium prausnitzii耗竭，INHBB在UK Biobank慢性疲劳人群中同样升高。
bioRxiv Genomics评分4646 疾病相关突变定向调控 iPSC 衍生组织的表观遗传年龄
疾病相关突变可在多种 iPSC 衍生类器官模型中驱动表观遗传年龄出现细胞内在的定向偏移。研究者首先在肺类器官（alveolospheres）中证实连续传代可使表观遗传年龄逐步增加。该体系在体外重建了表观遗传衰老轨迹，扩展了 iPSC 系统用于解析人类衰老分子机制的用途。
bioRxiv Genomics评分4949 DeepND 解析核小体与连接 DNA 序列语法对癌症突变和甲基化图谱的塑造
DeepND 是一个可解释的深度学习框架，可区分核小体与核小体间 DNA，并鉴定 210 个长度为 2-16 bp 的核小体相关序列 motif。其中 44 个 motif 呈癌种特异的体细胞突变富集或缺失，6 个与差异 DNA 甲基化相关。在肺癌和子宫内膜癌中，突变沿不同小沟朝向呈约 10 bp 周期性富集，提示核小体旋转定位影响突变与 DNA 修复过程。
bioRxiv Genomics评分4747 哺乳动物基因组由规则间隔的核小体岛分隔
研究者利用小鼠胚胎干细胞全基因组核小体图谱训练深度学习模型，从DNA序列直接预测核小体占据，揭示哺乳动物基因组由规则间隔的核小体岛分隔。in silico突变分析显示5–20 bp短基序在致密调控窗口中驱动核小体定位；CTCF基序嵌入的SINE、锌指结合基序所在的LINE及微卫星重复是核小体相位排列的主要组织者。
bioRxiv Cancer Biology评分5050 平滑肌肉瘤配对原发-转移样本的单核与空间转录组分析揭示肿瘤-器官界面的抗原呈递成纤维细胞
研究对4对配对原发-转移平滑肌肉瘤样本行单核RNA测序与空间转录组分析，发现转移灶中抗原呈递癌相关成纤维细胞（apCAFs）于肿瘤-器官界面呈带状富集（p = 0.001），原发灶中则稀少散在。恶性程序具器官特异性，肺转移富集应激/缺氧、肝转移富集增殖/基质重塑程序。空间分析进一步划分出GPNMB等三种组织分子表型，其中GPNMB亚型或可受益于GPNMB靶向治疗。
bioRxiv Cancer Biology评分4040 空间转录组学揭示高级别浆液性卵巢癌中与生存相关的肿瘤细胞内在及微环境特征
研究者对122例初治高级别浆液性卵巢癌样本应用Xenium空间转录组学（定制480基因panel），识别出61个肿瘤内在基因与总生存期存在名义显著关联，Elastic-Net建模筛出5个较长生存和9个较短生存相关基因；其中46个关联在全组织汇总后失去显著性。微环境分析显示多个免疫细胞群与较长生存相关，两类成纤维细胞群与较短生存相关。
bioRxiv Cancer Biology评分4545 KSHV 通过 p73 上调长链非编码 RNA PURPL 以抑制 p53
KSHV 感染后通过 p73 上调长链非编码 RNA PURPL，从而抑制 p53：KSHV 编码的 LANA 稳定 p73，后者结合 PURPL 启动子驱动其表达，p73 敲低可消除感染诱导的 PURPL 上调。
bioRxiv Cancer Biology评分5050 软组织肉瘤中重新审视 AXL 作为治疗靶点：dubermatinib 和 bemcentinib 的效应主要不依赖 AXL 抑制
两种 AXL 抑制剂 dubermatinib 和 bemcentinib 在软组织肉瘤 HT-1080 和 SK-LMS-1 细胞模型中均降低细胞活力并诱导凋亡，但 shRNA 介导的 AXL 敲低未能复现抗增殖效果，也不改变细胞对药物的敏感性。
bioRxiv Cancer Biology评分4949 PharmITH的机制解码：泛癌种药效学异质性调控框架
研究团队将24种癌症共1279个样本的单细胞转录组与1218种化合物的药物响应谱整合分析，定义并解码了"药效学肿瘤内异质性"（PharmITH），识别出425个与治疗响应异质性相关的关键枢纽基因。
bioRxiv Cancer Biology评分5353 代谢重编程通过病毒模拟信号诱导胶质母细胞瘤干细胞休眠
本研究在胶质母细胞瘤干细胞中发现，多胺代谢限速酶 SAT1/SSAT1 富集于静息态细胞，药理学诱导剂 DENSpm 通过降低 eIF5A hypusination、提升双链 RNA 水平激活 I 型干扰素信号，诱导可逆的化学保护性生长停滞；MAVS 敲低可部分逆转该停滞，提示病毒模拟是休眠所必需。
bioRxiv Cancer Biology评分3939 PWK 遗传背景重编程 Neu 驱动乳腺肿瘤的异染色质与恶性上皮状态
PWK 遗传背景加速 NeuT 小鼠乳腺肿瘤发生，并重塑其转录与染色质景观。相比 BALB NeuT，PWK 肿瘤免疫相关基因表达下降、上皮分化与神经元样程序上升，H3K9me3 与 H4K20me3 标记在表达基因区耗尽、重新集中于基因间和重复序列区。单细胞多组学显示两品系恶性上皮状态存在品系偏向并呈现不同的转化轨迹，提示遗传背景通过异染色质重塑影响肿瘤发生。
bioRxiv Cancer Biology评分3838 精准靶向 HSPG 广泛失调胰腺癌存活信号与代谢适应
细菌肝素酶 III（HepIII）由减毒鼠伤寒沙门氏菌 YS1646 递送至胰腺导管腺癌肿瘤组织，降解细胞表面硫酸乙酰肝素链，致巨胞饮减少、存活信号抑制、脂质储存耗竭及翻译相关表达下降。该靶向策略有望提高现有胰腺导管腺癌疗法疗效，预测可延长患者生存。
bioRxiv Cancer Biology评分4747 新型ACLY抑制剂VCB1诱导转录与代谢重编程克服淋巴瘤TKI耐药
新型ACLY抑制剂VCB1在ALK抑制剂敏感及lorlatinib耐药的ALCL细胞中IC50分别为0.299和1.62 μM，活性显著优于对照化合物BMS-303141，并在BTK抑制剂敏感与耐药的套细胞淋巴瘤中维持亚微摩尔级抑制。
bioRxiv Cancer Biology评分4747 新型一氧化氮供体 3A72 激活线粒体相关内质网膜结构诱导三阴性乳腺癌铁死亡
3A72 是一种新型呋喃香豆素类一氧化氮供体，在体内外显著抑制三阴性乳腺癌（TNBC）增殖与异种移植瘤生长，疗效与一线药物紫杉醇相当且系统毒性更低。机制上，3A72 释放 NO 引发胞质钙超载，随后高亲和力结合 IP3R 与 ACSL4，IP3R 介导线粒体钙超载与活性氧爆发，ACSL4 驱动膜磷脂重塑，二者在 MAMs 上协同加速 MDA 蓄积，触发不可逆铁死亡。
AI × 生物医药评分4242 基于转录组信息的多模态AI从乳腺癌活检预测新辅助治疗反应
研究人员开发了两阶段多模态AI模型，从乳腺癌活检预测新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）。第一阶段利用8,742例跨32种癌症病理图像学习转录组表达，第二阶段结合推断表达与临床变量预测pCR；在1,080例（5个队列）开发、1,412例（9个队列）外部验证中达到合并AUROC 0.79（95% CI 0.73–0.85），优于单纯病理学生物标志物，且对瘤内取样稳定、仅需极小活检组织。
AI × 生物医药评分4444 SoftGene：融合蛋白语言模型与软提示的可解释基因集注释框架
SoftGene 是一个结合蛋白语言模型 ESM 与软提示的基因集注释框架，通过蛋白序列信息与文本上下文混合提示提升注释效果。该框架在 Gene Ontology（GO）与 MSigDB 两个基准数据集上评估，结果显示整合蛋白序列表征与文本上下文整体改善注释，但不同生物域中蛋白嵌入贡献存在差异。
AI × 生物医药评分5151 通过强化稀疏自编码器特征对固有无序蛋白区域进行生成建模
研究团队发布蛋白质语言模型IDiom与后训练方法RL-SAE，用于按功能关联特征生成固有无序蛋白区域序列。模型在IDiom-DB（来自AlphaFold数据库的5400万条预测IDR）上训练；在8项设计任务中，RL-SAE生成序列平均激活30个目标特征中的90%，而激活引导为24%，并改善了亚细胞定位与转录活性的预测。代码已在GitHub开源。
AI × 生物医药评分4747 泛化信号不必是模型选择信号：Hessian 曲率在分子性质、蛋白适应度与药物响应任务中失效
Hessian 曲率等几何代理常被用于替代分布外验证集做计算生物学模型选择，但 arXiv 预印本测试发现：泛化信号虽与泛化间隙相关，却无法在分子性质、蛋白适应度与药物响应任务中可靠识别部署最优模型。验证集 Spearman 相关性下降时几何量并未变得更有效，扩充验证集对部分分布偏移有帮助、对另一些显著有害；低曲率评分甚至偏向已坍缩的预测器。
AI × 生物医药评分4444 OpenMTB-Audit：基于LLM的分子肿瘤委员会安全评估基准，揭示过度拒答与临床专家分歧
OpenMTB-Audit 基准测试 8 种 LLM 配置在分子肿瘤委员会安全分类中发现普遍过度拒答：83.3%–100% 的真实"部分支持"病例被错误放弃标签，模型高安全分源于标签坍缩而非临床校准。
AI × 生物医药评分4747 HGR：面向化学生成与基础模型的高阶分子文法表征
HGR（高阶文法表征）将分子编码为上下文无关高阶文法的产生式序列，兼容标准序列模型并保留环系等拓扑表达能力。配套构建含 118 万分子的 RingDiv 环系基准，并提出环多样性指数 RDI。
AI × 生物医药评分3535 学习蛋白质折叠能否泛化到更广泛的推理？
研究人员提出 Fold2Reason，通过 FoldingCorpus（蛋白质衍生问答数据集）对模型进行后训练，在 FoldBench 上结构预测得分达到 Qwen3.5-9B 的 2.7–3.5 倍。
AI × 生物医药评分4141 QLoRA 与 4 比特量化在蛋白质语言模型适配中的分析
研究在 ESM-2、ESMC、ProtBERT、ProtT5、Ankh、Ankh3、Profluent-E1 等蛋白质语言模型上评估 QLoRA 与 4 比特量化效果：多数模型-任务对保留全参数微调 90% 以上性能，最大模型 GPU 显存节省近 90%。
AI × 生物医药评分3939 ORBIT-FMIB：追踪 ESM-2 中阶数分辨的上位互作信息
ORBIT-FMIB 是一个诊断框架，结合 Walsh 交互分解与子集条件化神经依赖估计，用于检验 ESM-2 在表征层级中保留高阶上位互作信息的程度。在合成景观与 GB1 四位点适应性景观上的初始运行得到 Δ_HO-LO = −0.107，但匹配硬件与相同 critic 种子下的完整复测网格将该差距缩至 −0.017，符号在 −0.011 到 +0.015 间不稳定。
AI × 生物医药评分4040 GenoMorph：基于自适应潜在计算的通路驱动基因组疾病推理
研究团队提出多模态基因组推理框架 GenoMorph，将疾病预测从基因-疾病关联记忆转向通路驱动的推理，加权 F1 从 BioReason 的 0.7863 提升至 0.9412；叠加自适应潜在推理与拒绝采样微调后 F1 进一步升至 0.9725，推理延迟降低近 60%。在去除基因与分子标识符的匿名化 KEGG 基准上 F1 达 0.9465，表明疾病预测可源自通路推理而非记忆关联。
AI × 生物医药评分4646 TMEvolve：将全切片图像建模为动态肿瘤微环境场
TMEvolve 是受反应-扩散启发的弱监督全切片图像（WSI）框架，将 WSI 建模为离散 patch 图上的动态肿瘤微环境场，通过区域间扩散与概念引导的边界通量演化微环境单元。在生存预测、基因表达预测与组织亚型分类三项任务、六套数据集上，TMEvolve 一致优于代表性 MIL 方法、病理基础模型与概念引导基线，消融实验与可视化支持其有效性与可解释性。
AI × 生物医药评分5252 PHASE：以生理特征引导的层级式颅内脑电基础模型
PHASE 是一种以生理特征为显式学习目标的颅内脑电（iEEG）基础模型，在 Omni-iEEG 五项临床任务上冻结评估较现有基础模型提升最高 31%，微调后超过任务专用模型。模型在 222 名受试者、9 个临床中心的数据上预训练，并能泛化至未见机构。
AI × 生物医药评分4747 LangPatch：基于语言接口的基础模型对比学习框架对齐转录组与电生理
LangPatch是基于基础模型的对比学习框架，通过语言接口将Patch-seq配对数据中GenePT转录组表征与电生理表型对齐，在小鼠视觉、运动皮层及人皮层队列中达到最高平均预测相关性。在两个小鼠队列中其FOSCTTM为0.107/0.135，优于JAMIE的0.208/0.222。该框架可跨脑区与物种迁移——小鼠运动皮层保留约70%相关性，人皮层保留47%（急性脑片记录58%）。
AI × 生物医药评分4747 CellMSA：面向单细胞表征学习的上下文建模
CellMSA 是一个单细胞表征学习框架，借鉴多序列比对（MSA）思路，为每个目标细胞从不同批次与生物学相关细胞类型中检索相关细胞作为上下文，归纳跨细胞模式生成上下文依赖的基因对表示。该方法在约 1.09 亿个细胞观测（含 6560 万个原始观测）的大规模人单细胞语料上预训练，在多个基准上一致优于现有方法。
AI × 生物医药评分4242 不确定性引导的数字孪生框架用于头颈癌在线自适应质子治疗：可行性研究
研究人员提出不确定性引导的数字孪生（UGDT）框架，可在头颈癌质子治疗前预测治疗日解剖结构，并在10例患者中生成了与医师批准离线重做计划质量相当的在线自适应质子治疗计划。该框架基于88例既往患者的302组纵向形变数据构建，预测CT计划得分较基线仅低0.7%和1.0%；在线再优化后CTV D98%恢复至98.3%和98.2%，基线为98.5%，脊髓与脑干剂量均在耐受范围内。
AI × 生物医药评分3939 PPG-LM：多层级临床对齐的光电容积脉搏波-语言模型
PPG-LM 是首个结合 PPG 信号与 EHR 临床上下文学习表征的光电容积脉搏波-语言模型，引入段级、事件级和就诊级多层级临床对齐。模型通过自动生成各级别描述构建训练对，基于约 73k 小时 PPG 数据预训练，支持语言识别、跨模态检索与段级字幕生成。
medRxiv Oncology评分4242 HPV 分层因果数字孪生模型用于头颈癌患者个体化生存获益估计
基于 RADCURE 队列（n=3,346）构建 HPV 分层因果数字孪生框架，比较头颈癌患者化放疗（CRT）与单纯放疗（RT）的 2 年生存个体化治疗效应。HPV 阴性患者中模型测试集 AUC=0.72、C-index=0.81，平均 τ̂=0.13 提示 CRT 有适度获益，且在淋巴结阳性、体能状态好的患者中获益更明显；HPV 阳性患者治疗效应异质性较小，与该亚型预后更均一的特征一致。
bioRxiv Genomics评分3333 解析酵母中表达的水熊虫 Dsup 蛋白对镉胁迫的细胞保护谱
研究人员在表达水熊虫 Dsup 蛋白的酵母中，对 4000 个基因敲除突变体施加三种剂量镉胁迫进行筛选，发现低剂量下 Dsup 广泛缓冲多个基因与细胞过程，高剂量下则转向保护特定基因与过程，识别出影响 Dsup 介导镉耐受性的宿主遗传通路。
medRxiv Oncology评分3333 分子肿瘤委员会为晚期癌症患者制定个体化治疗推荐的有效性
分子肿瘤委员会（MTB）能为晚期癌症患者出具个体化治疗推荐，显著改善其生存与缓解结局。犹太综合医院单中心回顾性研究纳入2018年7月至2022年12月MTB讨论的328例患者共355例次，84.5%获得推荐、43.3%最终实施。
medRxiv Oncology评分5353 LAMPARA 二期试验：lanreotide 在晚期嗜铬细胞瘤和副神经节瘤显示疾病稳定与安全性
LAMPARA 二期试验（NCT03946527）纳入 18 例晚期或转移性 PPGL 患者，每 4 周皮下注射 lanreotide 120 mg。