DDR 通路遗传解析揭示 MSS 结直肠癌中 PD-1 阻断应答的差异性调控

在结直肠癌的免疫治疗中，dMMR/MSI-H肿瘤对PD-1阻断的敏感性已被反复验证：帕博利珠单抗在dMMR转移性结直肠癌中的免疫相关客观缓解率达40%，而错配修复功能正常者为0%^[3]；这一获益随后扩展至12种瘤种，客观缓解率53%、完全缓解21%^[2]，MSI-H/dMMR也因此成为美国FDA不限瘤种批准PD-1阻断的生物标志物^[7]。然而约85%的结直肠癌为MSS，对免疫检查点抑制基本无反应^[1]；即便在dMMR人群内部，应答程度也随MSI强度与插入缺失突变负荷而异^[4]。于是自然产生一个问题：除罕见的致病性POLE外切酶结构域突变亚群外，其他DNA损伤反应（DDR）缺陷能否同样让肿瘤对免疫治疗增敏？

为回答这一问题，作者在免疫功能完整的小鼠中借助基因组编辑模型，对复发改变的DDR基因开展系统性体内筛选。结果呈现明显的通路特异性：Brca1、Brca2、Atm和Fanca缺失可增强抗PD-1疗效，其中Brca1/2缺陷肿瘤退缩最为显著，支持核心同源重组缺陷与免疫敏感性升高之间的联系；而Atr和Msh6缺陷反而与获益不佳相关。在MSK-IMPACT临床测序队列中接受免疫治疗的结直肠癌患者里，BRCA1变异与更好的生存状态相关，FANCA变异呈相似趋势。由于ATM可被药物靶向，作者进一步发现，持续ATM抑制在体外可诱导免疫相关转录程序，体内以预处理方式给药则能增强PD-1阻断的抗肿瘤活性。

这项研究把既往集中于错配修复通路的视野扩展到更广的DDR网络，并表明“修复缺陷即免疫敏感”的简单等式并不成立，必须区分具体通路——这与dMMR肿瘤因缺陷机制不同而呈现两种应答模式的现象^[5]相呼应；结合ATG16L1等肿瘤内在因素亦可影响MSS结直肠癌免疫疗效的发现^[6]，可以看出肿瘤细胞自主性状对免疫治疗反应的塑造是多维度的。就转化意义而言，BRCA1、FANCA变异有望成为免疫治疗敏感性的候选生物标志物，ATR、MSH6缺陷可能预示获益有限，而可药化的ATM则为MSS结直肠癌联合PD-1阻断提供了直接抓手。

当然，目前的临床证据仍限于回顾性队列中的关联与趋势，DDR缺陷影响抗肿瘤免疫的具体机制、ATM抑制联合PD-1阻断的最佳给药时序与适用人群，都还需前瞻性研究来回答。