RBFOX2 抑制 Group 3 髓母细胞瘤的肿瘤细胞可塑性

髓母细胞瘤是儿童最常见的颅内恶性肿瘤之一，基于分子表达谱目前已确立 WNT、SHH、Group 3 和 Group 4 四个核心亚型 ^[2][3]。其中 Group 3 预后较差，转移性强，其特异性致癌驱动因素长期未被充分阐明 ^[1]。转录因子 OTX2 早在 2005 年即被鉴定为髓母细胞瘤致癌基因，尤其在间变性组织学亚型中高频扩增或过表达 ^[4]。在可变剪接层面，RNA 结合蛋白 RBFOX2 此前被报道为上皮与间质组织之间组织特异性剪接的关键调控因子 ^[5]，但其在髓母细胞瘤中的角色此前并不清楚。

2024 年 Saulnier 等人的工作已揭示 OTX2 在 Group 3 髓母细胞瘤中承担维持干细胞样与促肿瘤剪接程序的功能 ^[6][7]。本论文在此基础上探究 OTX2 与 RBFOX2 的功能关系，将 RBFOX2 定位为 Group 3 髓母细胞瘤中肿瘤细胞可塑性的抑制因子。OTX2 通过驱动一个与 RBFOX2 作用方向相反的可变剪接程序来拮抗后者，该程序呼应发育起源，控制细胞骨架动态与细胞状态转换。机制上，OTX2 改变 RBFOX2 的 RNA 结合谱，限制其在细胞骨架相关基因位点的结合并抑制外显子包含；RBFOX2 缺失则重塑剪接与转录输出，促使细胞向高度可塑的增殖性、间质样和未分化状态转变，并伴随恶性表型增强。研究者进一步在患者肿瘤和异种移植样本中观察到，RBFOX2 低表达状态可标记这群高度可塑的细胞。

总体而言，这项工作把 RBFOX2 确立为通过协调细胞骨架基因程序来限制恶性细胞可塑性的"发育守门人"，加深了对 OTX2 如何通过剪接调控驱动 Group 3 髓母细胞瘤的理解 ^[6]。不过，RBFOX2 缺失在体内微环境中的具体贡献、相关可塑性程序能否成为可成药靶点，以及该 OTX2–RBFOX2 拮抗模式是否仅存在于 Group 3 亚型，仍有待进一步验证。