平滑肌肉瘤配对原发-转移样本的单核与空间转录组分析揭示肿瘤-器官界面的抗原呈递成纤维细胞

平滑肌肉瘤是一种易发生远处转移的侵袭性软组织肉瘤，临床上优先播散至肺和肝。这一器官趋向早有宏观描述：一项73例子宫肉瘤的尸检研究显示，肺（52%）与肝实质（34%）位居受累部位前列，且血道播散被视为最佳解释 ^[3]。但转移进展在细胞层面究竟伴随哪些变化，长期缺乏直接证据，瓶颈恰在于原发-转移配对标本极难获得。间质研究提供了另一条线索：单细胞测序已在乳腺癌和胰腺癌中鉴定出表达MHC II类分子的成纤维细胞亚群，使之与myCAFs、iCAFs并列 ^[2]，apCAFs也作为新亚型被纳入CAF异质性框架 ^[1]；后续工作进一步刻画了apCAFs的空间生态位 ^[4]，在胃癌中证明其邻近三级淋巴结构、增强抗肿瘤免疫并预测免疫治疗反应 ^[5]，在非小细胞肺癌中则富集于骨转移 ^[6]。然而这些证据均来自癌的体系，肉瘤转移中apCAFs的行为缺乏配对设计的直接检验。

本研究对4对原发-转移档案FFPE标本（2例肺、2例肝转移，共48,941个核）进行单核RNA测序，并在21例患者、69个组织芯、313,218个细胞的空间转录组队列中加以验证。鉴于肉瘤恶性细胞无法仅凭转录组参考界定，作者以推断拷贝数谱定义恶性群体，结果与配对DNA甲基化芯片一致，并证实各转移灶的克隆起源。恶性细胞的转录元程序呈器官关联：肺转移富集应激-缺氧程序，肝转移富集增殖与基质重塑程序。最值得注意的是，apCAFs在转移灶中相对配对原发灶富集，该趋势在空间队列中重现（p=0.001）：转移灶内，apCAFs在恶性细胞与邻近实质之间的肿瘤-器官界面形成一条离散条带，而在原发灶中稀少且随机分布。

空间数据还把恶性区室解析为三种组织分子表型——伴黏液样特征的平滑肌样型、伴间变特征的GPNMB型和富血管基质的PDGFRB型，分别对应α-SMA、GPNMB、PDGFRB的常规免疫组化与形态学关联。相对于既往对apCAFs空间组织 ^[4] 及其与转移关联 ^[6] 的认识，本研究以配对策略在肉瘤中确立了apCAFs的转移富集与界面定位，并提供了常规病理即可识别的表型体系，其中GPNMB表型为GPNMB导向治疗圈定了潜在适用人群。

当然，单核测序仅基于4对配对，器官特异性程序与三种表型的普遍性有待更大队列验证；apCAFs在胃癌中展现的免疫激活功能 ^[5] 是否在平滑肌肉瘤界面同样成立，以及GPNMB导向治疗能否转化为临床获益，仍是有待回答的问题。