空间转录组学揭示高级别浆液性卵巢癌中与生存相关的肿瘤细胞内在及微环境特征

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见、致死最多的卵巢癌类型，其基因组背景已被较充分刻画：TP53 突变近乎普遍 ^[3]，由同源重组修复缺陷启动的分子级联塑造肿瘤演进 ^[1]。在转录组层面，bulk 分析已确定与预后相关的分子亚型——免疫反应样亚型生存最好，增殖样与间质样亚型预后较差 ^[2]；其中间质样亚型由基质相关基因签名定义，富含具免疫抑制功能的 CAF-S1 成纤维细胞 ^[4]，NNMT 则被证明是癌症相关成纤维细胞表型的代谢调节因子 ^[5]。然而 bulk 测序测得的是肿瘤与微环境基因表达的混合信号，这些预后签名的细胞来源始终未能厘清；已有的空间转录组工作揭示了 HGSOC 亚克隆与浸润细胞群体的空间关联 ^[6]，但没有回答预后相关表达的细胞起源问题。

本研究用 Xenium 空间转录组检测 122 例初治 HGSOC 肿瘤，采用定制 480 基因 panel，在测量肿瘤细胞内在表达的同时区分微环境中的免疫与基质细胞群。肿瘤内在分析发现 61 个与总生存名义相关的基因，Elastic-Net 建模从中优先出 5 个与较长生存、9 个与较短生存相关的基因。尤为关键的是，若把同一患者所有细胞的表达汇总，61 个关联中有 46 个不再达到名义显著性阈值，说明全组织层面的表达会掩盖肿瘤细胞特异的生存关联。对肿瘤邻近细胞群的补充分析显示，多个免疫细胞群与较长生存相关，两个成纤维细胞群与较短生存相关。

整合两方面分析进一步发现，与生存相关的肿瘤内在基因表达，同邻近免疫和基质细胞群的丰度相关，而这些细胞群本身也与生存相关；成对 Cox 回归显示这些特征所捕捉的预后信息存在大量重叠，而具体基因与细胞组合的分析则显示生存关联因组合而异。这为既往 bulk 分型研究 ^[2] 提供了细胞层面的注脚：免疫相关的好预后可落到肿瘤邻近的免疫细胞群上，基质相关的差预后则落到特定成纤维细胞群上，与此前关于基质异质性与免疫抑制的发现 ^[4][5] 方向一致，并进一步提示肿瘤内在程序与微环境组成并非彼此独立的预后来源。

当然，这些结论基于初治肿瘤与预设的 480 基因 panel，可测基因与临床情境均有边界；肿瘤内在表达与微环境细胞丰度之间的关联也主要是统计相关，其因果方向与背后的机制仍有待功能研究回答。