GTAC：通过重编程GPCR内吞和降解实现受体拮抗的双功能抗体
研究团队开发了GTAC双功能抗体，利用转铁蛋白受体1的组成性内吞作用诱导GPCR降解。在AT1R、RXFP1、CCR6和BILF1等多个GPCR模型中，GTAC实现了皮摩尔到纳摩尔级的受体降解效力，信号抑制效果比传统拮抗剂强10-100倍。该平台还展示了在iPSC心肌细胞、原代T细胞和银屑病小鼠模型中的功能活性。
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#原始研究
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今日 63 条Nature精选评分6161 Nature精选评分6464 转录暂停和延伸调控因子介导体细胞超突变
研究鉴定了介导激活诱导脱氨酶染色质招募及其停滞聚合酶II底物生成的分子因子和机制。这些发现揭示了体细胞超突变过程中的关键调控环节。
推荐理由：研究揭示了体细胞超突变中关键酶招募和底物生成的分子机制，为理解抗体多样性提供了新视角。
Nature精选评分6060 人源 tau 蛋白株在小鼠脑中呈现朊病毒样传播
小鼠实验表明，阿尔茨海默病和皮质基底节变性来源的 tau 纤维在模板化播种过程中能保持其独特的结构。这一发现支持了 tau 蛋白株特异性传播和疾病建模的机制。
推荐理由：实验展示了不同 tau 蛋白病来源的纤维在体内传播时能保持其独特的结构特征，为疾病建模提供了分子基础。
Nature精选评分6363 人类遗传学研究揭示BACH2-NRF2轴在胎儿血红蛋白激活中的作用
通过对28,279名多人群个体进行GWAS分析，研究发现BACH2通过限制NRF2介导的γ-珠蛋白基因转录激活来抑制胎儿血红蛋白表达。功能实验证实BACH2缺失可增强NRF2在γ-珠蛋白启动子和LCR区域的染色质占据，诱导HbF表达。该机制独立于已知的BCL11A通路，为血红蛋白疾病治疗提供了新靶点。
推荐理由：研究通过多人群GWAS和功能实验揭示了BACH2-NRF2轴调控胎儿血红蛋白的新机制，为镰状细胞病和β地中海贫血提供了潜在治疗靶点。
Nature评分4444 人群规模免疫多组学图谱揭示疾病调控机制
FinnGen研究发布了人群规模的免疫细胞单核多组学图谱，揭示了调控疾病风险的染色质可及性数量性状位点和表达数量性状位点。该图谱整合了来自芬兰生物样本库的个体水平数据，并公开了汇总统计数据供交互式浏览。研究人员可通过特定渠道申请访问个体水平数据以进行深入分析。
Nature评分5757 破骨细胞来源的血管生成素-2损害脑膜淋巴管功能并削弱对硬脑膜转移瘤的抗肿瘤免疫
研究发现破骨细胞来源的血管生成素-2在硬脑膜中损害淋巴管功能并削弱对硬脑膜转移瘤的抗肿瘤免疫。这为通过选择性靶向破骨细胞恢复脑膜淋巴功能提供了新的治疗途径。
Nature评分5151 杏仁核至下丘脑前核环路调控应激敏感性
下丘脑前核调控大脑负性情绪，研究揭示了一条控制应激事件敏感性的新通路，为识别精神健康相关神经环路相互作用提供了方法。
Nature评分3939 噻蒽鎓叶立德作为卡宾前体用于环丙烷化反应
研究证实烷基噻蒽鎓盐可作为金属催化卡宾反应的高效卡宾供体，实现了未活化1,2-二取代和三取代烯烃的环丙烷化。该方法克服了传统硫鎓盐因硫化物路易斯碱性而难以进行卡宾转移的局限性，并能应用于σ-键插入和σ-迁移重排等反应。该平台为获取现有方法难以合成的复杂环丙烷结构提供了新途径。
Nature精选评分7474 组蛋白阅读器MLLT1和MLLT3通过相分离机制富集AID赋予位点特异性
研究发现组蛋白阅读器MLLT1和MLLT3通过相分离机制在基因组特定位点富集激活诱导胞苷脱氨酶（AID），从而调控抗体基因的体细胞超突变和类别转换重组。实验表明MLLT1/3缺失会损害AID的基因组定位和功能，而相分离能力是这一过程的关键机制。
推荐理由：研究揭示了组蛋白阅读器通过相分离机制调控AID靶向特异性的分子机制，为理解抗体多样性和淋巴瘤发生提供了新视角。
Nature精选评分6262 2型免疫史训练肺巨噬细胞产生病毒疾病耐受性
研究发现2型炎症可训练神经和气道相关巨噬细胞，使其在不增强病毒清除的情况下，通过限制免疫病理和促进组织修复来抵御致死性流感，从而赋予疾病耐受性。
推荐理由：研究揭示了2型免疫反应训练巨噬细胞产生疾病耐受性的新机制，为理解宿主防御与免疫病理的平衡提供了新视角。
Nature精选评分6969 高糖饮食加剧抗生素诱导的肠道菌群紊乱并增加血液肿瘤患者死亡风险
在173名接受异基因造血细胞移植的血液肿瘤患者中，研究发现摄入高糖食物与广谱抗生素暴露协同降低肠道菌群α多样性，并促进肠球菌扩增。每增加100克糖摄入，抗生素暴露期间的菌群α多样性额外降低24.1%。在糖摄入较高的患者中，抗生素暴露时长与死亡风险相关（HR=1.12，95% CI 1.01-1.23）。小鼠实验证实蔗糖可加剧抗生素诱导的肠球菌扩增。
推荐理由：研究通过高精度饮食记录与肠道菌群测序，揭示了糖摄入与抗生素在血液肿瘤患者中的协同破坏作用，为临床营养干预提供了机制依据。
Cell评分3030 全球范围内位点分辨的泛素化占据率和周转率分析揭示系统特性
一项研究对泛素化修饰的占据率和周转率进行了全球范围内位点分辨的分析。该分析揭示了泛素化系统的内在特性，相关数据发表于《细胞》杂志第187卷。
Nature Genetics评分5454 谱系身份决定KRAS抑制剂耐药小鼠NSCLC模型的癌基因依赖性
研究表明谱系可塑性在KRAS突变肺癌对靶向抑制的应答和耐药过程中塑造癌基因依赖性。研究建立了新的组织学转化模型来阐明这一机制。
Nature Genetics评分4848 人脑单细胞图谱揭示选择性多聚腺苷酸化的遗传调控及其与神经疾病的关联
研究绘制了人脑3'非翻译区调控的单细胞图谱，揭示了超越基因表达的、与阿尔茨海默病和帕金森病等脑部疾病相关的遗传变异分子机制。该图谱为理解疾病相关的遗传变异如何通过影响RNA加工过程发挥作用提供了新视角。
bioRxiv Genomics评分2828 Reconstruction of the Prox gene family evolution in vertebrates reveals multiple lineage-specific gene losses
系统发育和同线性分析揭示了脊椎动物 Prox 基因家族的进化史，表明有颌脊椎动物的最后共同祖先已存在 2-3 个 Prox 亚家族。研究发现了 Prox2 和 Prox3 基因在特定脊椎动物谱系中存在多次独立丢失事件，并找到了祖先脊椎动物基因组中存在第四个 Prox 基因随后丢失的证据。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2929 汉族荨麻疹来源PRS与慢性自发性荨麻疹（CSU）易感性及高级系统性治疗使用的关联
汉族荨麻疹来源PRS四分位越高，慢性自发性荨麻疹（CSU）易感性越高（尤其Q4），高分位也与高级系统性治疗使用相关（4,550例），存在性别分层差异。该回顾性研究纳入4,676例CSU患者与18,704例匹配对照，评估五种PRS模型，基于Lassosum的PRS曲线下面积最高。
监管与产业情报（Pharma-Intel）精选评分5454 Akkermansia muciniphila通过增强亮氨酸分解代谢并抑制神经元过度线粒体自噬改善糖尿病相关认知衰退
该研究发现Akkermansia muciniphila（AKK）菌丰度降低和亮氨酸水平升高是糖尿病相关认知衰退（DACD）的关键驱动因素，AKK菌具有分解亮氨酸的能力，糖尿病小鼠和患者亮氨酸升高部分归因于AKK丰度降低。
推荐理由：原文给出AKK菌通过降解亮氨酸抑制神经元过度线粒体自噬的完整机制链，为肠靶向干预糖尿病相关认知衰退提供了可检验的分子靶点。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2323 约旦青少年抗生素知识、态度与实践的改善：文化适配动画教育视频的开发与评估——一项准实验研究
约旦133名中学生接受针对抗菌素耐药性的文化适配动画教育视频干预后，知识得分从3.56（SD=1.91）显著升至6.59（SD=2.06），9分量表效应量达1.17（p<0.001）。态度与实践维度同样显著改善且效应量较大，知识、态度、实践三者呈正相关。由于为单组前后测设计，结果只能解释为干预后观察到的改善，不能直接推断因果关系。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2828 C57BL/6小鼠胶原诱导关节炎模型系统性免疫细胞网络的时序动态
该研究在C57BL/6小鼠胶原诱导关节炎（CIA）模型中系统描绘了发病、达峰与慢性三阶段免疫细胞及细胞因子的时序动态变化。结果显示，发病期出现M1极化；达峰期树突状细胞显著活化，Th1/Th17/Tfh细胞升高、Breg细胞下降，慢性期DC与Th1/Tfh细胞持续活化。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2525 苯并恶嗪骨架衍生物作为治疗癌症的新型 CDK4 抑制剂的鉴定
研究人员基于 CDK4 抑制剂 PF-07220060 设计合成了系列苯并恶嗪骨架衍生物，发现其中化合物 8j 抗增殖活性最强。体外研究表明 8j 通过下调 CDK4 与 cyclin D1 在 HCT116 细胞中诱导 G1 期阻滞与凋亡，分子对接与动力学模拟进一步证实其稳定结合于 CDK4 的 ATP 结合口袋；8j 被鉴定为值得进一步结构优化与临床前开发的有潜力先导化合物。
STAT News精选评分4444 Maui 野火研究发现有毒金属风险在火灾后可持续数月
Maui 野火暴露研究显示，2023年毛伊岛致命野火后长达一年半内，附近居民体内砷、镉、铜和锑等金属浓度显著升高，并与肺功能异常相关。该研究涉及1400名成年人的尿液检测，发现锑浓度比美国生物监测数据高出近40倍。研究人员指出，灾后空气质量需进行更长期监测，恢复工作应考虑燃烧停止后残留污染物带来的持续健康风险。
STAT News精选评分4242 阻断 T 细胞入脑可减缓小鼠神经退行性变
阻断 CXCR3 可阻止 T 细胞在小鼠脑中积聚，使治疗组小鼠记忆相关脑区组织损失减少 40%，并在记忆测试中表现更优。该研究发表于 Neuron 期刊，提示了一种无需药物入脑即可减缓神经退行性变的潜在新策略。
Cell精选评分5656 肠道菌群通过树突状细胞AHR信号通路加重缺血性脑卒中
产吲哚大肠杆菌通过激活树突状细胞中的芳烃受体信号通路加重缺血性脑卒中。限制树突状细胞中的AHR信号可促进肠道来源树突状细胞向脑膜迁移，扩增脑膜调节性T细胞，并减轻神经炎症。这一微生物-AHR轴是一个有前景的治疗靶点。
推荐理由：研究揭示了肠道菌群通过树突状细胞AHR信号通路调控脑卒中严重程度的机制，为干预神经炎症提供了新靶点。
Molecular Cell精选评分4444 Dorsal 转录因子簇在活体果蝇胚胎中增强基因表达而不调节爆发动力学
Dorsal 转录因子在携带多个结合位点的基因处形成簇，该过程对活体果蝇胚胎的存活至关重要。这些簇并非开启基因，而是增强已激活基因的表达输出。这一发现挑战了关于生物分子凝聚体如何控制转录的主流观点。
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Nature Reviews Drug Discovery精选评分4747 裸盖菇素在临床前模型中可预防化疗引起的周围神经病变
裸盖菇素（psilocybin）预处理可预防铂类化疗药物引起的周围神经病变（CIPN）。该发表于《科学》杂志的研究在临床前模型中证实，裸盖菇素通过保护线粒体运输发挥作用。这一发现为改善化疗药物的安全性特征提供了一条潜在新途径。
Nature Genetics精选评分4444 PARP抑制剂治疗后克隆性造血风险受遗传学与治疗史影响
PARP抑制剂和铂类化疗均会促进携带白血病相关突变的造血干细胞克隆扩增，但同源重组缺陷的遗传背景会限制这一过程。治疗相关白血病风险取决于治疗史与遗传学之间的相互作用。
Molecular Cell精选评分4747 ZC3H18 介导帽子结合复合体与首个内含子剪接的分子联系
ZC3H18 被鉴定为连接帽子结合复合体与首个内含子剪接的分子桥梁。ZC3H18 通过与其互斥的 RNA 衰变因子结合相互作用，招募早期剪接因子，从而引导帽结合的新生转录本走向有效剪接而非降解途径。
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Nature Medicine精选评分5454 靶向WRN解旋酶的合成致死药物在微卫星不稳定癌症中显示潜力
一项一期临床试验表明，抑制Werner综合征解旋酶（WRN）可 exploit 微卫星不稳定癌症的合成致死脆弱性。这为超越免疫检查点抑制提供了靶向此类肿瘤的新途径。
推荐理由：这项一期试验揭示了一种针对微卫星不稳定肿瘤的合成致死新靶点，为免疫检查点抑制剂之外提供了潜在治疗路径。
Nature Genetics精选评分4646 CCNB1IP1 调控进化是灵长类皮质尺寸与折叠逐渐增加的基础
研究人员通过树鼩进行多物种比较，发现 CCNB1IP1 基因表达的进化改变与灵长类大脑皮质的扩张和折叠相关。研究进一步探讨了 CCNB1IP1 可能通过顺式调控和分子机制影响这些过程的途径。
bioRxiv Cancer Biology精选评分3939 饱和氨基三酯脂质增强氨萘非德在人结直肠癌细胞中的活性
饱和C18氨基三酯脂质可选择性增强氨萘非德在HCT-116人结直肠癌细胞中的抗增殖活性。该效应具有细胞类型特异性，在A549肺癌细胞中显著减弱，在CT26鼠源结直肠癌细胞中则未观察到。荧光显微镜实验表明，饱和脂质与氨萘非德按化学计量共递送可改善其膜转运过程。
Cell评分3232 Spatial evolution of a cachexia-promoting microenvironment in pancreatic cancer
胰腺癌恶病质伴随着一个空间组织的肿瘤-巨噬细胞-成纤维细胞生态位的逐步形成。该生态位内细胞群体间的相互信号传导与肌肉萎缩和恶病质进展相关。
Nature Cancer精选评分4444 CROWN：用于细胞学的通用基础模型
研究人员开发了用于细胞学的通用基础模型CROWN。该模型旨在支持跨器官、疾病和临床场景的广泛诊断应用，突破了现有AI系统通常仅针对特定任务和样本类型的局限。
Nature Genetics精选评分6161 定义人类慢性肝病纤维化微环境中的致病性巨噬细胞
研究利用77名慢性肝病患者的肝脏单细胞图谱，解析出TREM2+疤痕相关巨噬细胞的两个亚群，并确定OLR1作为选择性调节促纤维化巨噬细胞功能从而减轻肝纤维化的候选治疗靶点。
推荐理由：研究通过单细胞图谱识别了TREM2+疤痕相关巨噬细胞的两个亚群，为选择性调节促纤维化功能提供了潜在靶点。
bioRxiv Cancer Biology精选评分4747 低剂量多柔比星通过 Caveolin-1 依赖性途径驱动乳腺癌细胞上皮化作为癌症可塑性机制
低剂量多柔比星可诱导间充质样 MDA-MB-231 乳腺癌细胞发生上皮化转变，表现为 Caveolin-1 和 E-钙黏蛋白表达增加以及细胞形态更为紧密。该处理还导致脂锚定 GFP-tH 探针从质膜向胞质重分布，并伴随自噬体积累和自噬流受损。这些发现揭示了低剂量化疗药物在表型重编程过程中对质膜组织、上皮可塑性和自噬的广泛重塑作用。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分3333 Orca-T vs 传统 GVHD 预防 allo-HCT 治疗美国晚期血液肿瘤的成本效益分析
Orca-T 相比 TAC/MTX 或 PTCy 预防的传统 allo-HCT 兼具更低终身成本和更高 QALYs。对 TAC/MTX 节省 $1,144,019 并多获 2.28 QALYs，对 PTCy 节省 $158,144 并多获 2.85 QALYs。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分6565 瑞金医院与艾博生物合作开发mRNA编码TCE ABO2203，3例难治性ITP患者达完全缓解
瑞金医院胡琼依教授团队与艾博生物在《Cell》发表研究，一款mRNA编码的CD19×CD3 T细胞衔接器ABO2203让3例难治性继发性ITP患者在一个月内全部达到完全缓解，疗效维持超过6个月随访。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分4141 简报：重组带状疱疹疫苗对 18 岁及以上炎症性肠病患者的有效性与安全性：匹配队列与自身对照病例系列研究
匹配队列研究显示，2 剂重组带状疱疹疫苗（RZV）对 18 岁及以上炎症性肠病（IBD）患者带状疱疹的调整疫苗有效性为 65.4%（95% CI 40.6%–79.9%），溃疡性结肠炎与克罗恩病亚组分别为 62.7% 和 70.2%。自身对照病例系列分析显示接种后 30 天内 IBD 复发率比值比为 0.80（95% CI 0.58–1.12），未观察到复发风险增加。
Cancer Cell评分4747 MXD4 依赖性增殖暂停使脑微转移瘤得以存活
研究发现一种由 MXD4 介导的短暂增殖暂停状态，使脑微转移瘤在血管共择过程中得以存活。靶向该状态下的脆弱性可抑制转移进展和复发。这一发现为预防性干预提供了潜在机会。
Nature Genetics评分5151 人类单细胞图谱鉴定OLR1+疤痕相关巨噬细胞作为慢性肝病潜在治疗靶点
研究通过对77个健康和慢性肝病肝脏进行单细胞RNA测序，鉴定出一个表达OLR1的促炎疤痕相关巨噬细胞亚群，该亚群具有治疗潜力。
bioRxiv Genomics评分3333 阻燃剂磷酸三苯酯在遗传多样性小鼠诱导多能干细胞中诱导不同反应
一项研究利用遗传多样性小鼠诱导多能干细胞（DO iPSCs）模型，揭示了遗传变异如何调节阻燃剂磷酸三苯酯（TPHP）对基因表达和细胞周期的影响。分析鉴定出包括染色体15上一个调控热点在内的多个基因组位点，这些位点导致了TPHP暴露后基因表达的差异。该研究证明了遗传多样性细胞系面板是识别化学毒性遗传决定因素的一种可行且可扩展的方法。