肌层浸润性膀胱癌空间图谱揭示谱系特异性脆弱性与免疫架构
研究人员整合22例肌层浸润性膀胱癌的空间转录组、bulk RNA与全外显子测序数据，构建MIBC空间图谱，揭示肿瘤内沿luminal-to-basal轴的连续空间组织。Luminal核心富集FGFR3与NECTIN4，basal样状态定位于侵袭边缘，伴随EGFR信号、EMT、免疫浸润及更高化疗敏感性。超过3000例肿瘤的泛队列分析验证了FGFR3–EGFR谱系互斥，为MIBC空间分层治疗奠定基础。
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今日 24 条Cancer Discovery评分4949 Cancer Discovery评分2525 质胜于量：膳食脂肪酸组成塑造胰腺肿瘤发生
Ruiz 等在小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）模型中证明，膳食脂肪酸的种类而非总量差异性调控肿瘤发生：富含单不饱和脂肪酸的饮食促进肿瘤进展，富含多不饱和脂肪酸的饮食则通过增强胰腺细胞脂质过氧化与铁死亡敏感性抑制肿瘤发生。
Cancer Discovery精选评分7373 肿瘤分泌 ADAMTSL4 激活潜伏态 TGFβ1 驱动癌性恶病质
研究在恶病质模型与结直肠癌、肺癌患者中发现肿瘤分泌的 ADAMTSL4 循环水平与体重下降相关；小鼠中过表达 Adamtsl4 可将非恶病质肿瘤转为恶病质肿瘤，敲除则保留脂肪与肌肉。机制上 ADAMTSL4 与 TGFβ1 的 LAP 结合，在肌细胞膜局部激活潜伏态 TGFβ1，遗传或药理阻断该通路可减少脂肪与肌肉的消耗，抑制肿瘤源 ADAMTSL4 还能减轻骨骼肌纤维化。
推荐理由：原文把肿瘤分泌的 ADAMTSL4 定位为潜伏态 TGFβ1 活化的上游因子，为癌性恶病质提供了可绕开全身 TGFβ 阻断的候选靶点。
Cancer Discovery评分4848 非致幻 LSD 类似物 IHCH-8110 增强结直肠癌抗肿瘤免疫
非血脑屏障透过的 5-HT2A 受体激动剂 IHCH-8110 可增强结直肠癌抗肿瘤免疫。该化合物诱导肠神经胶质细胞产生 CXCL10 和 IL18，提升 T 细胞细胞毒性。5-HT2A 受体激动有望改善免疫检查点阻断在 CRC 中的疗效。
Cancer Discovery评分1717 更正：EZH2 缺失的 T 细胞急性淋巴白血病通过增强复制压力对 CHK1 抑制增敏
本更正指出原文方法部分所述 MYCN 增强子坐标引用了错误的基因组版本，涉及"利用 CRISPR/Cas9 RNP 策略生成同源 EZH2-KO-MYCN 增强子突变细胞"一节。原研究报道 EZH2 缺失的 T 细胞急性淋巴白血病可通过增强复制压力对 CHK1 抑制增敏。
Cancer Discovery评分5050 分子胶将 p300/CBP 重定向以重编程 BCL6 驱动的淋巴瘤
TCIP3 作为分子胶将 p300/CBP 重定向至 BCL6 占据的染色质，抑制 BCL6 驱动的淋巴瘤。该工作表明化学诱导邻近可被模块化扩展，用于把内源性转录激活子招募到特定基因组位点，为选择性转录重编程与治疗性靶向提供思路。
Cancer Discovery评分3838 胚系差异影响肿瘤进化轨迹
近交系小鼠的实验性肿瘤发生分析显示，胚系遗传差异会影响疾病进展，并通过改变突变发生、基因组稳定性和克隆动态等过程塑造肿瘤进化轨迹。体内实验支持祖先相关的遗传变异可能决定肿瘤的演化方向。
Cancer Discovery评分2828 鲶鱼中发现首例可传染性癌症
研究人员在北美新英格兰和加拿大湖泊的棕色牛头鲶鱼皮肤黑色斑块中，发现首例鱼类可传染性癌症。这一发现引发关于其起源、传播方式和流行范围的疑问，并有望为更广泛的癌症生物学研究提供线索。
Cancer Discovery评分3636 当中性粒细胞拒绝凋亡：衰老成为肿瘤免疫抑制新维度
Chen等利用结直肠癌肝转移微环境的单细胞RNA测序发现，葡萄糖匮乏的转移微环境通过上调BHLHE40，诱导产生衰老型肿瘤相关中性粒细胞亚群TAN1。TAN1促进血管生成并排斥CD8+ T细胞浸润，从而支持肿瘤生长与存活。
Cancer Discovery评分4747 pH 响应性膜溶解肽增强肿瘤免疫原性
一种 pH 响应性膜溶解肽通过时序错开的溶酶体与质膜破裂，在肿瘤中诱发免疫原性细胞死亡。其机制在于先溶酶体破裂、后质膜破裂，为炎症相关转录程序争取了死亡前的窗口期。研究显示，程序化设计膜破裂的时空顺序（而非具体死亡通路）决定了免疫原性，并可增强免疫治疗效果。
Cancer Discovery评分3333 活性胜于丰度：ADAMTSL4 激活潜在 TGFβ1 驱动肿瘤恶病质
Machado 等人发现，肿瘤分泌的 ADAMTSL4 通过促进局部潜在 TGFβ1 的激活驱动组织消耗，揭示肿瘤恶病质中配体活化的分泌后调控机制。该机制将配体的分泌后激活环节确立为肿瘤恶病质的潜在治疗干预节点。
Cancer Discovery精选评分5959 膳食诱导的磷脂重塑决定胰腺铁死亡敏感性与肿瘤发生
研究者在 Kras 驱动的胰腺癌小鼠模型中以仅改脂肪源的等热量高脂饮食筛选十余种配方，发现油酸等 MUFA 膳食显著促癌、PUFA 膳食抑癌；膳食 PUFA/MUFA 比通过重塑胰腺磷脂组成影响脂质过氧化与铁死亡敏感性，人循环 PUFA/MUFA 比与 PDAC 风险变化方向一致，支持精准营养预防策略。
推荐理由：用仅改脂肪源的等热量高脂饮食体系拆解不同脂肪种类对胰腺癌的单独效应，发现常被认为有益的 MUFA 反而显著促癌。
Cancer Discovery精选评分6161 ctDNA 解析揭示胰腺癌对 daraxonrasib 的获得性耐药机制
Cancer Discovery 一项研究通过 ctDNA 测序分析发现，胰腺导管腺癌（PDAC）在接受 RAS(ON) 多选择性抑制剂 daraxonrasib 治疗后，可通过 KRAS 突变扩增和 RTK 介导的 RAS 通路再激活获得耐药。研究者指出，这些改变既是临床相关的耐药标志，也可为联合治疗策略的临床前建模提供依据。
推荐理由：该研究通过 ctDNA 解析胰腺癌对 daraxonrasib 的耐药通路，为联合用药策略提供了可直接追踪的分子标志。
Cancer Discovery评分3232 肿瘤反应性骨髓T细胞影响免疫治疗应答
肿瘤反应性骨髓T细胞通过识别共享的非经典肿瘤抗原，形成独特的细胞毒性效应状态，作为潜在效应细胞影响免疫治疗应答。识别此类血液T细胞特征有望指导癌症免疫治疗策略的理性设计。
Cancer Discovery精选评分6363 Rb通过抑制KDM5A介导的H3K4me3去甲基化在乳腺癌中激活促增殖雌激素响应基因
Rb在乳腺癌中通过抑制KDM5A介导的H3K4me3去甲基化及ER富集转录枢纽，同时抑制E2F靶点并激活促增殖的雌激素响应基因。该机制为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效提供了分子层面的解释。
推荐理由：文章给出的机制解释了CDK4/6抑制剂联用内分泌治疗为何在乳腺癌中有效，为同类联合方案的应答与耐药讨论提供分子层面的对照参考。
Cancer Discovery精选评分6363 靶向表面 RNA 结合蛋白 U5 snRNP200 的 CAR-T 细胞用于急性白血病治疗
研究人员构建了靶向 AML 细胞表面 RNA 解旋酶 U5 snRNP200 的 CAR-T 细胞，在人源化和同系 AML 及 B-ALL 模型中均显示疗效。搭载 IL-18 后可诱导 AML 表面抗原获得、带来持久缓解并保护再攻击；该策略利用同种移植后被治愈的 AML 受者体内同种抗体识别 U5 snRNP200，绕过了 AML 缺乏区分正常造血靶点的长期瓶颈。
推荐理由：该研究把同种移植后被治愈的 AML 受者体内同种抗体改造成 U5 snRNP200 靶向 CAR-T，为缺乏安全靶点的 AML 细胞治疗提供新思路。
Cancer Discovery精选评分6767 BHLHE40+ 衰老样中性粒细胞在结直肠癌肝转移中塑造促血管生成与免疫抑制微环境
研究利用单细胞 RNA 测序与空间增强分辨率组学，系统刻画结直肠癌肝转移（CRLM）中肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的转录组图谱，识别出一群以糖酵解与衰老样表型为特征的终末分化促肿瘤亚群 TAN1，其在肝转移中显著富集并与不良预后相关。
推荐理由：原文结合单细胞测序与空间组学刻画了结直肠癌肝转移的中性粒细胞图谱，识别出 BHLHE40+ 衰老样亚群可作为中性粒细胞靶向治疗的候选方向。
Cancer Discovery精选评分6060 错配修复完整型结直肠癌通过内源性抑制程序逃避免疫监视
Cancer Discovery 发表的一项研究显示，错配修复完整型（MSS）结直肠癌可通过分泌组介导的糖基化依赖机制逃避免疫攻击，这种逃逸不依赖于新抗原负荷。
推荐理由：该研究用抗原表达水平一致的工程化模型说明 MSS 结直肠癌的免疫逃逸可与新抗原负荷无关，分泌组与糖基化层面的发现给出了可继续追踪的靶向路径。
Cancer Discovery精选评分6464 LPL阳性肿瘤内皮细胞通过MHC-I交叉呈递促进肝转移灶CD8 T细胞归巢
研究人员在肝转移模型中发现一群高表达脂蛋白脂肪酶（LPL）的肿瘤内皮细胞亚群，通过增强MHC-I依赖的肿瘤抗原交叉呈递促进活化CD8 T细胞向瘤内归巢并驱动转移灶退缩。人肝转移样本中瘤内LPL阳性血管与T细胞浸润显著相关，提示靶向LPL+ TECs或可弥补肿瘤细胞自身MHC-I表达不足、放大约向免疫治疗在冷肿瘤中的应答。
推荐理由：原文给出了从内皮亚群鉴定到MHC-I交叉呈递机制的完整链条，为冷肿瘤的血管-免疫联合干预提供一个新的可靶向细胞节点。
Cancer Discovery精选评分6363 上皮与间质异步演化区分胰腺癌前病变与胰腺癌
这项研究利用供体器官和空间组学技术绘制了胰腺癌前病变 PanIN 向胰腺癌演化的图谱，发现上皮成分在 PanIN 与癌之间呈连续谱系，而间质微环境则截然不同。进展为癌伴随髓系细胞和淋巴细胞的空间重排，并出现一类高表达 α-SMA、LRRC15 和 LEF1 的癌特异性成纤维细胞亚群；间质未被重编程可能解释了多数 PanIN 并不恶变的现象。
推荐理由：原文把 PanIN 与胰腺癌的上皮和间质成分拆开比较，给出了哪些间质改变与恶变同步、哪些仍是 PanIN 特征的判别依据，可作为间质靶向干预的参考。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2626 黄连汤核心成分槲皮素靶向 AKT1 治疗结直肠癌
该研究通过网络药理学发现，黄连汤核心活性成分槲皮素通过靶向 AKT1 抑制 AKT-mTOR 通路，在体外抑制 Caco-2 和 SW480 结直肠癌细胞的增殖、迁移与侵袭。PPI 网络分析筛出 AKT1、ESR1、JUN、IL6、MYC、FOS、CCND1 等 7 个关键基因，并通过分子对接、CETSA 与 DARTS 验证了槲皮素与 AKT1 的结合。
顶刊论文（社媒热度）评分3232 cyclin E-CDK2 通过磷酸化 BRD4 抑制肿瘤免疫治疗应答
Chu 等在 Molecular Cell 报道，cyclin E-CDK2 活性升高的肿瘤通过磷酸化 BRD4、下调干扰素刺激基因表达，从而抑制免疫治疗应答。该发现揭示了 cyclin E-CDK2 调控肿瘤免疫微环境的非经典功能，为增强免疫治疗应答提供了潜在干预思路。
Science评分3232 肿瘤抑制因子p53缺失产生信号梯度驱动上皮细胞克隆扩张
上皮细胞中肿瘤抑制因子p53的缺失可形成一种信号梯度，该梯度驱动细胞克隆扩张，揭示了p53功能丧失促上皮克隆扩增的分子机制。
Nature Medicine精选评分5656 黑色素瘤新辅助治疗五年生存更新：国际新辅助黑色素瘤联盟汇总分析
国际新辅助黑色素瘤联盟（INMC）对1,038例接受新辅助治疗的黑色素瘤患者进行汇总分析，比较免疫检查点抑制剂（ICI）、BRAF/MEKi及两者联合方案的3年与5年生存。结果显示，ICI单药或联合方案优于BRAF/MEKi；获得主要病理缓解的患者长期生存更佳。
推荐理由：汇总1,038例黑色素瘤新辅助治疗5年生存数据，ICI单药或联合优于BRAF/MEKi，为不同机制方案选择提供长期疗效对照。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5555 持续钠钾氯离子失衡增强铁死亡，salinomycin 与 digoxin 联用抑制耐药肿瘤生长
该预印本报道，在化疗耐药癌细胞中诱导铁死亡时，细胞内钠、钾、氯离子水平发生显著变化。salinomycin 与 digoxin 联用通过持续造成离子失衡，体外增强铁死亡并显著抑制体内肿瘤生长；同时 Kv7.2 和 CFTR 调节剂可在不依赖通道蛋白表达的条件下抑制铁死亡，提示其有望用于神经退行性疾病和肾脏疾病等铁死亡相关疾病。
推荐理由：该预印本将铁死亡与钠钾氯离子动态关联，salinomycin 与 digoxin 联用在耐药肿瘤体内模型中显示出抑瘤效果。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6666 HBZ与Fra-2对NF-κB的转录重编程驱动Tax阴性成人T细胞白血病/淋巴瘤的炎症性化疗耐药
本研究在Tax阴性的成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）中鉴定出Fra-2作为NF-κB p65的共激活因子，将p65的转录活性重定向至炎症基因。
推荐理由：在Tax阴性ATL中识别出Fra-2–NF-κB–IL-1β这一可药物靶向的耐药轴，并提示anakinra等现有药物可能恢复化疗敏感性。
bioRxiv Cancer Biology评分3737 胰腺导管腺癌在质子与碳离子原始及展宽布拉格峰辐照下的克隆存活与相对生物有效性
研究在180.1 MeV质子和352.4 MeV/u碳离子辐照PANC-1和BxPC-3胰腺导管腺癌细胞，沿布拉格曲线四个位点评估克隆存活与RBE。RBE随剂量平均传能线密度（LETD）升高而增加：质子RBE10远端超1.1，碳离子RBE10在PANC-1由2.3升至5.2、BxPC-3由1.3升至3.7。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6464 三阴性乳腺癌模型显示中性粒细胞干扰素程序驱动抗PD1耐药
在三阴性乳腺癌临床前模型中，研究者通过纵向单细胞与空间转录组以及中性粒细胞特异性遗传扰动，鉴定出一种在肿瘤表型分叉前即出现的中性粒细胞ISG程序，并发现其持续激活与抗PD1耐药相关；早期减少IFN应答型中性粒细胞与治疗成功相对应，而在中性粒细胞中遗传破坏I型或II型干扰素信号可提升抗PD1疗效并促进持久抗肿瘤免疫记忆。
推荐理由：原文将中性粒细胞干扰素程序的早期动态与抗PD1疗效直接挂钩，读者可据此评估该程序作为外周血生物标志物候选的可行性。
顶刊论文（社媒热度）评分4646 真实世界混合癌种队列揭示癌症及治疗不良事件相关微生物组特征
Mayo Clinic Cancer Microbiome 队列纳入1,364例癌症患者与287名健康对照，在五类癌症中识别出341种癌症相关菌种；早发性乳腺癌患者粪便胆汁酸及C. scindens水平降低，早发性结直肠癌患者乳酸及Veillonella parvula升高；携带二氢嘧啶脱氢酶编码基因的Anaerostipes hadrus对5-氟尿嘧啶所致腹泻具有保护作用。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6464 胰腺癌恶病质促进微环境的空间演化
研究用单细胞与 Xenium 空间转录组在胰腺癌样本中定义出由 SEMA4A+ 肿瘤细胞、AQP9+ 巨噬细胞和 LOXL2+ 癌相关成纤维细胞组成的恶病质相关微环境生态位。
推荐理由：原文用单细胞与 Xenium 空间转录组把胰腺癌恶病质生态位拆为 SEMA4A+/AQP9+/LOXL2+ 三类细胞并画出互作回路，对恶病质分型与靶点筛选有参照价值。
bioRxiv Cancer Biology精选评分4141 Smac模拟物Xevinapant以TNFα依赖方式增敏三阴性乳腺癌放疗诱导的细胞死亡
Xevinapant（AT406）在体外以TNFα依赖方式增强三阴性乳腺癌（TNBC）细胞放疗诱导性死亡，克隆形成实验中MDA-MB-231剂量增强因子达1.57。该增敏作用由TNF依赖性凋亡介导，提示Xevinapant联合放疗有望改善TNBC局部控制。
medRxiv Oncology评分5151 HPV阳性与阴性口咽鳞癌淋巴结转移模式的多中心欧洲分析
一项对780例未经治疗口咽鳞癌患者的多中心回顾性分析显示，HPV阳性患者更常出现同侧II级淋巴结受累，尤其在早期T分期肿瘤中（80.6% vs 54.8%）。然而，HPV阳性患者发生隐匿性转移的比例低于HPV阴性患者（24.7% vs 48.7%）。数据表明，更高的淋巴结受累率未必转化为更高的隐匿性转移风险，不支持对HPV阳性肿瘤采用比HPV阴性肿瘤更大的选择性淋巴结照射靶区。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5858 肿瘤抑制基因样突变标记白血病中剂量约束的依赖性
在急性早幼粒细胞白血病中，转录因子EBF3基因存在复发性杂合功能缺失突变，看似是肿瘤抑制基因，但对白血病生存却至关重要。研究发现，PML::RARA融合癌蛋白通过p300依赖性内含子增强子激活EBF3表达，但EBF3过量又会抑制增殖；患者突变通过杂合失活将EBF3活性优化在两端适应性约束的区间内。p300抑制可通过将EBF3压制至存活阈值以下来利用此约束。
推荐理由：研究通过急性早幼粒细胞白血病模型，解释了为何一个看似肿瘤抑制基因的突变反而标记了癌细胞依赖的基因，并指出p300抑制可能利用这种剂量约束。
bioRxiv Cancer Biology评分5050 BRCA1相关三阴性乳腺癌的细胞起源塑造肿瘤亚型
研究揭示BRCA1相关的三阴性乳腺癌（TNBC）可起源于基底-肌上皮细胞，且细胞起源通过异常上皮分化塑造了TNBC亚型。对Wap-Cre Brca1/p53小鼠67,001个细胞的单细胞RNA测序分析表明，异常的基底-肌上皮分化产生间充质亚型（TNBC-M），而异常的管腔分化产生基底样亚型（TNBC-BL1）。
bioRxiv Cancer Biology评分3838 靶向 REV7 揭示结直肠癌细胞的有丝分裂脆弱性
靶向 REV7 的小分子抑制剂 C10 使结直肠癌细胞 HCT116 和 HT29 对微管破坏剂秋水仙碱敏感，显著降低了克隆形成存活率。REV7 的基因缺失同样增加了对秋水仙碱的敏感性，证实了 REV7 依赖性微管破坏脆弱性。该研究拓展了靶向 REV7 在超越其经典 TLS 作用之外的潜在后果，表明 REV7 定向抑制与有丝分裂扰动相结合值得作为结直肠癌的潜在治疗策略进一步研究。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分6060 王洪/申龙/牛明明团队揭示FLT3信号适应性重塑驱动吉瑞替尼耐药新机制
王洪、申龙、牛明明团队在《Leukemia》发表研究，揭示了FLT3信号适应性重塑驱动吉瑞替尼耐药的新机制。FLT3-ITD突变通过PI3K-AKT、STAT5及RAS-MAPK等下游信号通路促进白血病细胞增殖，而吉瑞替尼治疗后出现的耐药限制了其长期疗效。
Nature精选评分6161 TBK1/ULK1信号轴将溶酶体应激与TFEB激活相偶联
通过溶酶体的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，研究发现了一条不依赖营养的mTORC1信号调控通路，介导溶酶体对压力的适应，其失调是滤泡淋巴瘤发生的基础。
推荐理由：研究揭示了溶酶体应激通过TBK1/ULK1信号轴激活TFEB的机制，为理解滤泡淋巴瘤发生提供了新的分子基础。
Nature评分5757 破骨细胞来源的血管生成素-2损害脑膜淋巴管功能并削弱对硬脑膜转移瘤的抗肿瘤免疫
研究发现破骨细胞来源的血管生成素-2在硬脑膜中损害淋巴管功能并削弱对硬脑膜转移瘤的抗肿瘤免疫。这为通过选择性靶向破骨细胞恢复脑膜淋巴功能提供了新的治疗途径。
Nature精选评分6969 高糖饮食加剧抗生素诱导的肠道菌群紊乱并增加血液肿瘤患者死亡风险
在173名接受异基因造血细胞移植的血液肿瘤患者中，研究发现摄入高糖食物与广谱抗生素暴露协同降低肠道菌群α多样性，并促进肠球菌扩增。每增加100克糖摄入，抗生素暴露期间的菌群α多样性额外降低24.1%。在糖摄入较高的患者中，抗生素暴露时长与死亡风险相关（HR=1.12，95% CI 1.01-1.23）。小鼠实验证实蔗糖可加剧抗生素诱导的肠球菌扩增。
推荐理由：研究通过高精度饮食记录与肠道菌群测序，揭示了糖摄入与抗生素在血液肿瘤患者中的协同破坏作用，为临床营养干预提供了机制依据。
bioRxiv Cancer Biology精选评分7070 RNA 剪接因子突变通过毒害蛋白复合物驱动髓系肿瘤发生
研究对 62 名髓系肿瘤患者和 20 名健康供体进行长/短读长单细胞转录组（10X-ONT，n=21）和免疫表型分辨的低细胞蛋白质组分析，发现剪接因子突变在造血分化过程中以突变特异性方式使蛋白质-转录组动态解耦。
推荐理由：研究结合长读长单细胞转录组和低细胞蛋白质组，揭示了剪接因子突变通过毒害蛋白复合物驱动肿瘤发生的新机制。