肌层浸润性膀胱癌空间图谱揭示谱系特异性脆弱性与免疫架构
研究人员整合22例肌层浸润性膀胱癌的空间转录组、bulk RNA与全外显子测序数据，构建MIBC空间图谱，揭示肿瘤内沿luminal-to-basal轴的连续空间组织。Luminal核心富集FGFR3与NECTIN4，basal样状态定位于侵袭边缘，伴随EGFR信号、EMT、免疫浸润及更高化疗敏感性。超过3000例肿瘤的泛队列分析验证了FGFR3–EGFR谱系互斥，为MIBC空间分层治疗奠定基础。
#原始研究
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今日 60 条Cancer Discovery评分4949 Cancer Discovery评分3737 空间免疫重塑是免疫抑制皮肤肿瘤的特征
研究发现，免疫抑制患者的非黑色素瘤皮肤肿瘤中，先天性与适应性免疫的空间组织发生改变。全身性免疫抑制可重塑肿瘤微环境中的空间互作及巨噬细胞状态。该结果提示，局部先天免疫功能失调或可成为免疫抑制背景下非黑色素瘤皮肤癌的潜在治疗脆弱性。
Cancer Discovery评分2525 质胜于量：膳食脂肪酸组成塑造胰腺肿瘤发生
Ruiz 等在小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）模型中证明，膳食脂肪酸的种类而非总量差异性调控肿瘤发生：富含单不饱和脂肪酸的饮食促进肿瘤进展，富含多不饱和脂肪酸的饮食则通过增强胰腺细胞脂质过氧化与铁死亡敏感性抑制肿瘤发生。
Cancer Discovery精选评分7373 肿瘤分泌 ADAMTSL4 激活潜伏态 TGFβ1 驱动癌性恶病质
研究在恶病质模型与结直肠癌、肺癌患者中发现肿瘤分泌的 ADAMTSL4 循环水平与体重下降相关；小鼠中过表达 Adamtsl4 可将非恶病质肿瘤转为恶病质肿瘤，敲除则保留脂肪与肌肉。机制上 ADAMTSL4 与 TGFβ1 的 LAP 结合，在肌细胞膜局部激活潜伏态 TGFβ1，遗传或药理阻断该通路可减少脂肪与肌肉的消耗，抑制肿瘤源 ADAMTSL4 还能减轻骨骼肌纤维化。
推荐理由：原文把肿瘤分泌的 ADAMTSL4 定位为潜伏态 TGFβ1 活化的上游因子，为癌性恶病质提供了可绕开全身 TGFβ 阻断的候选靶点。
Cancer Discovery评分4848 非致幻 LSD 类似物 IHCH-8110 增强结直肠癌抗肿瘤免疫
非血脑屏障透过的 5-HT2A 受体激动剂 IHCH-8110 可增强结直肠癌抗肿瘤免疫。该化合物诱导肠神经胶质细胞产生 CXCL10 和 IL18，提升 T 细胞细胞毒性。5-HT2A 受体激动有望改善免疫检查点阻断在 CRC 中的疗效。
Cancer Discovery评分1717 更正：EZH2 缺失的 T 细胞急性淋巴白血病通过增强复制压力对 CHK1 抑制增敏
本更正指出原文方法部分所述 MYCN 增强子坐标引用了错误的基因组版本，涉及"利用 CRISPR/Cas9 RNP 策略生成同源 EZH2-KO-MYCN 增强子突变细胞"一节。原研究报道 EZH2 缺失的 T 细胞急性淋巴白血病可通过增强复制压力对 CHK1 抑制增敏。
Cancer Discovery评分1010 更正：EZH2 甲基转移酶对染色体不稳定性的表观遗传调控
关于 EZH2 甲基转移酶表观遗传调控染色体不稳定性的论文发布更正，原始版本 Methods 中的 ChIP-qPCR 引物序列列写有误，已更新为正确序列并补充说明引物基于 UCSC Genome Browser GRCm38/mm10 设计。Fig. 5C 和 D 图注同步修订，明确数据为多极分裂细胞占全部分裂细胞的比例。最新在线 HTML 和 PDF 版本已完成更正，作者对此致歉。
Cancer Discovery评分5050 分子胶将 p300/CBP 重定向以重编程 BCL6 驱动的淋巴瘤
TCIP3 作为分子胶将 p300/CBP 重定向至 BCL6 占据的染色质，抑制 BCL6 驱动的淋巴瘤。该工作表明化学诱导邻近可被模块化扩展，用于把内源性转录激活子招募到特定基因组位点，为选择性转录重编程与治疗性靶向提供思路。
Cancer Discovery评分3838 胚系差异影响肿瘤进化轨迹
近交系小鼠的实验性肿瘤发生分析显示，胚系遗传差异会影响疾病进展，并通过改变突变发生、基因组稳定性和克隆动态等过程塑造肿瘤进化轨迹。体内实验支持祖先相关的遗传变异可能决定肿瘤的演化方向。
Cancer Discovery评分2828 鲶鱼中发现首例可传染性癌症
研究人员在北美新英格兰和加拿大湖泊的棕色牛头鲶鱼皮肤黑色斑块中，发现首例鱼类可传染性癌症。这一发现引发关于其起源、传播方式和流行范围的疑问，并有望为更广泛的癌症生物学研究提供线索。
Cancer Discovery评分3636 当中性粒细胞拒绝凋亡：衰老成为肿瘤免疫抑制新维度
Chen等利用结直肠癌肝转移微环境的单细胞RNA测序发现，葡萄糖匮乏的转移微环境通过上调BHLHE40，诱导产生衰老型肿瘤相关中性粒细胞亚群TAN1。TAN1促进血管生成并排斥CD8+ T细胞浸润，从而支持肿瘤生长与存活。
Cancer Discovery评分4747 pH 响应性膜溶解肽增强肿瘤免疫原性
一种 pH 响应性膜溶解肽通过时序错开的溶酶体与质膜破裂，在肿瘤中诱发免疫原性细胞死亡。其机制在于先溶酶体破裂、后质膜破裂，为炎症相关转录程序争取了死亡前的窗口期。研究显示，程序化设计膜破裂的时空顺序（而非具体死亡通路）决定了免疫原性，并可增强免疫治疗效果。
Cancer Discovery评分3333 活性胜于丰度：ADAMTSL4 激活潜在 TGFβ1 驱动肿瘤恶病质
Machado 等人发现，肿瘤分泌的 ADAMTSL4 通过促进局部潜在 TGFβ1 的激活驱动组织消耗，揭示肿瘤恶病质中配体活化的分泌后调控机制。该机制将配体的分泌后激活环节确立为肿瘤恶病质的潜在治疗干预节点。
Cancer Discovery精选评分5959 膳食诱导的磷脂重塑决定胰腺铁死亡敏感性与肿瘤发生
研究者在 Kras 驱动的胰腺癌小鼠模型中以仅改脂肪源的等热量高脂饮食筛选十余种配方，发现油酸等 MUFA 膳食显著促癌、PUFA 膳食抑癌；膳食 PUFA/MUFA 比通过重塑胰腺磷脂组成影响脂质过氧化与铁死亡敏感性，人循环 PUFA/MUFA 比与 PDAC 风险变化方向一致，支持精准营养预防策略。
推荐理由：用仅改脂肪源的等热量高脂饮食体系拆解不同脂肪种类对胰腺癌的单独效应，发现常被认为有益的 MUFA 反而显著促癌。
Cancer Discovery精选评分6161 ctDNA 解析揭示胰腺癌对 daraxonrasib 的获得性耐药机制
Cancer Discovery 一项研究通过 ctDNA 测序分析发现，胰腺导管腺癌（PDAC）在接受 RAS(ON) 多选择性抑制剂 daraxonrasib 治疗后，可通过 KRAS 突变扩增和 RTK 介导的 RAS 通路再激活获得耐药。研究者指出，这些改变既是临床相关的耐药标志，也可为联合治疗策略的临床前建模提供依据。
推荐理由：该研究通过 ctDNA 解析胰腺癌对 daraxonrasib 的耐药通路，为联合用药策略提供了可直接追踪的分子标志。
Cancer Discovery评分3232 肿瘤反应性骨髓T细胞影响免疫治疗应答
肿瘤反应性骨髓T细胞通过识别共享的非经典肿瘤抗原，形成独特的细胞毒性效应状态，作为潜在效应细胞影响免疫治疗应答。识别此类血液T细胞特征有望指导癌症免疫治疗策略的理性设计。
Cancer Discovery精选评分6363 Rb通过抑制KDM5A介导的H3K4me3去甲基化在乳腺癌中激活促增殖雌激素响应基因
Rb在乳腺癌中通过抑制KDM5A介导的H3K4me3去甲基化及ER富集转录枢纽，同时抑制E2F靶点并激活促增殖的雌激素响应基因。该机制为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效提供了分子层面的解释。
推荐理由：文章给出的机制解释了CDK4/6抑制剂联用内分泌治疗为何在乳腺癌中有效，为同类联合方案的应答与耐药讨论提供分子层面的对照参考。
Cancer Discovery精选评分6363 靶向表面 RNA 结合蛋白 U5 snRNP200 的 CAR-T 细胞用于急性白血病治疗
研究人员构建了靶向 AML 细胞表面 RNA 解旋酶 U5 snRNP200 的 CAR-T 细胞，在人源化和同系 AML 及 B-ALL 模型中均显示疗效。搭载 IL-18 后可诱导 AML 表面抗原获得、带来持久缓解并保护再攻击；该策略利用同种移植后被治愈的 AML 受者体内同种抗体识别 U5 snRNP200，绕过了 AML 缺乏区分正常造血靶点的长期瓶颈。
推荐理由：该研究把同种移植后被治愈的 AML 受者体内同种抗体改造成 U5 snRNP200 靶向 CAR-T，为缺乏安全靶点的 AML 细胞治疗提供新思路。
Cancer Discovery精选评分6767 BHLHE40+ 衰老样中性粒细胞在结直肠癌肝转移中塑造促血管生成与免疫抑制微环境
研究利用单细胞 RNA 测序与空间增强分辨率组学，系统刻画结直肠癌肝转移（CRLM）中肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的转录组图谱，识别出一群以糖酵解与衰老样表型为特征的终末分化促肿瘤亚群 TAN1，其在肝转移中显著富集并与不良预后相关。
推荐理由：原文结合单细胞测序与空间组学刻画了结直肠癌肝转移的中性粒细胞图谱，识别出 BHLHE40+ 衰老样亚群可作为中性粒细胞靶向治疗的候选方向。
Cancer Discovery精选评分6060 错配修复完整型结直肠癌通过内源性抑制程序逃避免疫监视
Cancer Discovery 发表的一项研究显示，错配修复完整型（MSS）结直肠癌可通过分泌组介导的糖基化依赖机制逃避免疫攻击，这种逃逸不依赖于新抗原负荷。
推荐理由：该研究用抗原表达水平一致的工程化模型说明 MSS 结直肠癌的免疫逃逸可与新抗原负荷无关，分泌组与糖基化层面的发现给出了可继续追踪的靶向路径。
Cancer Discovery精选评分6464 LPL阳性肿瘤内皮细胞通过MHC-I交叉呈递促进肝转移灶CD8 T细胞归巢
研究人员在肝转移模型中发现一群高表达脂蛋白脂肪酶（LPL）的肿瘤内皮细胞亚群，通过增强MHC-I依赖的肿瘤抗原交叉呈递促进活化CD8 T细胞向瘤内归巢并驱动转移灶退缩。人肝转移样本中瘤内LPL阳性血管与T细胞浸润显著相关，提示靶向LPL+ TECs或可弥补肿瘤细胞自身MHC-I表达不足、放大约向免疫治疗在冷肿瘤中的应答。
推荐理由：原文给出了从内皮亚群鉴定到MHC-I交叉呈递机制的完整链条，为冷肿瘤的血管-免疫联合干预提供一个新的可靶向细胞节点。
Cancer Discovery精选评分6363 上皮与间质异步演化区分胰腺癌前病变与胰腺癌
这项研究利用供体器官和空间组学技术绘制了胰腺癌前病变 PanIN 向胰腺癌演化的图谱，发现上皮成分在 PanIN 与癌之间呈连续谱系，而间质微环境则截然不同。进展为癌伴随髓系细胞和淋巴细胞的空间重排，并出现一类高表达 α-SMA、LRRC15 和 LEF1 的癌特异性成纤维细胞亚群；间质未被重编程可能解释了多数 PanIN 并不恶变的现象。
推荐理由：原文把 PanIN 与胰腺癌的上皮和间质成分拆开比较，给出了哪些间质改变与恶变同步、哪些仍是 PanIN 特征的判别依据，可作为间质靶向干预的参考。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分6464 Neuron：人脑皮层-纹状体组装体揭示SCN2A缺失的环路悖论，连接减弱但神经元更兴奋
陈晓玲团队在Neuron发文，以人源皮层-纹状体组装体揭示SCN2A缺失同时减少突触连接并增加神经元兴奋性的环路悖论。研究发现SCN2A蛋白截短突变使长距离皮层轴突投射减少、纹状体树突棘密度下降、兴奋性突触传递减弱，但神经元内在兴奋性和网络自发放电反而增加，弥补动物模型难以解析的跨脑区连接改变。
推荐理由：原文以人源皮层-纹状体组装体呈现连接减弱与兴奋性增强并存的环路表型，可作为动物模型难以解析的人脑跨区连接机制研究的对照参考。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2323 钙通道阻断介导的Brassica oleracea降压与血管舒张效应
Brassica oleracea L.（卷心菜）粗提物在正常血压麻醉Wistar大鼠上呈剂量依赖性降低血压与心率（0.1–100 mg/kg），效果与verapamil（0.01–30 mg/kg）相当。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2424 Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate 减轻 Wistar 大鼠实验性炎症并调节炎症与氧化应激生物标志物
在 Wistar 大鼠中，Tetrahydropyrimidine-5-carboxylate（THP）以 25–100 mg/kg 口服给药可剂量依赖性减轻角叉菜胶足肿胀、二甲苯耳肿胀及 CFA 诱导的关节炎。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2525 哌拉西林在非危重住院患者中的群体药代动力学研究：来自巴基斯坦的报告
巴基斯坦一项前瞻性研究在 25 例非危重住院患者（中位年龄 54 岁）中建立哌拉西林二室一级消除群体药代动力学模型，发现 CKD-EPI 2021 估得的肾小球滤过率显著影响清除率。清除率估计为 15.58 L/h，中央与外周分布容积分别为 27.06 L 和 4.48 L，室间清除率 4.16 L/h。提示肾功能是哌拉西林药代动力学的最主要决定因素，为该人群个体化精准给药提供基础。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2121 左氧氟沙星滴眼液对睑成形术患者眼表细菌定植及术后感染率的影响
一项单中心回顾性队列研究纳入2023年1月至2025年1月接受睑成形术的215例患者，围术期使用左氧氟沙星滴眼液的联合组（n=108）术后感染率为2.78%（3/108），显著低于仅接受基础治疗的对照组11.21%（12/107，p=0.013）。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分3030 [W4KR5]-姜黄素环肽偶联物作为潜在抗炎镇痛候选的整合计算模拟与体内外评价
[W4KR5]-12-oxododecanoate-curcumin在三种环肽-姜黄素偶联物中抗炎镇痛活性最强，对COX-2结合能为-11.4 kcal/mol（姜黄素仅-7.8 kcal/mol），IC50为0.82 µM且对COX-1具高选择性（COX-1 IC50为4.65 µM）。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分3838 2-甲氧基斯提潘二酮通过多重血管机制发挥降压与血管舒张作用
2-甲氧基斯提潘二酮（2-MS）在1、3、5 mg/kg/day剂量下腹腔注射28天，可显著预防高盐诱导高血压大鼠的平均动脉压和心率升高。其血管舒张作用涉及内皮型NO-蕈毒碱通路介导，并抑制电压门控与受体操纵性Ca²⁺通道、激活TEA和4-AP敏感性K⁺通道，分子对接显示其对M2蕈毒碱受体有较强亲和力。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分3030 肠炎清（CYQHJ）方通过 PI3K-Akt 通路改善溃疡性结肠炎：网络药理学与体外验证
肠炎清（CYQHJ）方通过网络药理学与体外实验证实，通过抑制 PI3K-Akt 通路发挥抗溃疡性结肠炎作用。榭皮素被鉴定为核心活性成分，在 DSS 诱导的 Caco-2 细胞损伤模型中显著提高细胞活力并降低 TNF-α、IL-6 水平（P<0.001），同时抑制 PI3K 与 Akt 磷酸化；PI3K-Akt 激活剂 Recilisib 可逆转上述效应（P<0.001）。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分2626 黄连汤核心成分槲皮素靶向 AKT1 治疗结直肠癌
该研究通过网络药理学发现，黄连汤核心活性成分槲皮素通过靶向 AKT1 抑制 AKT-mTOR 通路，在体外抑制 Caco-2 和 SW480 结直肠癌细胞的增殖、迁移与侵袭。PPI 网络分析筛出 AKT1、ESR1、JUN、IL6、MYC、FOS、CCND1 等 7 个关键基因，并通过分子对接、CETSA 与 DARTS 验证了槲皮素与 AKT1 的结合。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分4040 结构引导发现新型 ERα 结合肽并具体外抗增殖活性
基于结构引导的虚拟筛选从 59,319 条肽库中鉴定出 ERα 结合肽，其中 Peptide-4 亲和力最强（Kd = 9.3 ± 0.5 nM），并能抑制 SK-UT-1 细胞增殖（IC50 = 0.77 ± 0.04 μM），该效应在 ERα 敲低后显著减弱。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6868 染色质调控因子 ANKRD11 的凝聚体限制高转录基因以保障发育
研究通过两层遗传筛选发现染色质调控因子 ANKRD11 利用带电嵌段型无序区形成生物分子凝聚体，将转录延伸因子与 RNA 聚合酶 II 空间隔离，从而限制高转录基因的转录延伸。小鼠中 Ankrd11 缺失导致发育基因异常激活、器官发育紊乱和胚胎致死；KBG 综合征患者细胞中 ANKRD11 突变使凝聚体形成缺陷并伴随高转录基因过度激活。
推荐理由：该工作把 ANKRD11 对高转录基因的限制作用定位到相分离凝聚体上，并用 KBG 综合征患者细胞做了直接验证。
顶刊论文（社媒热度）评分3232 cyclin E-CDK2 通过磷酸化 BRD4 抑制肿瘤免疫治疗应答
Chu 等在 Molecular Cell 报道，cyclin E-CDK2 活性升高的肿瘤通过磷酸化 BRD4、下调干扰素刺激基因表达，从而抑制免疫治疗应答。该发现揭示了 cyclin E-CDK2 调控肿瘤免疫微环境的非经典功能，为增强免疫治疗应答提供了潜在干预思路。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6767 天然染色质环境下增强子、协助子与启动子的稳健调控互作
本文用重组酶介导的基因组重写平台在 NMU 基因座天然染色质中拆解远距离增强子 eNMU，揭示自主增强子 e1 与协助子 e2 协作实现约 10,000 倍激活。
推荐理由：在天然染色质环境下用重组酶介导的基因组重写平台逐段拆解增强子，阐明协助子对自主增强子的层级放大与三维枢纽组装的作用。
顶刊论文（社媒热度）评分5454 Acanthamoeba ATP合酶结构揭示TCA循环与OXPHOS之间的直接蛋白连接
研究者用冷冻电镜结合非富集线粒体裂解物的质谱蛋白质组学，解析了Acanthamoeba castellanii线粒体ATP合酶（复合物V）的结构，发现活性苹果酸脱氢酶（MDH）二聚体整合在ATP合酶外周柄中，构成OXPHOS与TCA循环之间的直接蛋白连接。
顶刊论文（社媒热度）评分1818 微米级肽两亲性纤维增强神经元黏附与功能
微米级长度的肽两亲性纤维作为自组装聚合物材料，能够增强神经元的黏附与功能。该研究为自组装聚合物在神经相关领域的应用提供了新的实验依据。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6767 伏隔核胆碱能枢纽调控阿片类奖赏学习
研究人员在伏隔核胆碱能中间神经元中鉴定出一个调控阿片类关联奖赏学习的胆碱能枢纽，并开发了细胞类型特异性的纳洛酮类似物 naloxoneDART 来验证这一点。即使在多巴胺升高条件下，靶向使这些胆碱能细胞对吗啡不敏感后，小鼠的条件性位置偏好被阻断，而急性镇痛、运动敏化等行为不受影响。微透析显示该干预阻止了吗啡诱导的乙酰胆碱降低，但未改变伏隔核多巴胺升高，提示胆碱能通路独立于多巴胺介导奖赏学习。
推荐理由：原文同时给出可靶向特定神经元的 naloxoneDART 工具与胆碱能-多巴胺解离的行为证据，为独立于多巴胺研究阿片奖赏机制提供了可迁移的实验范式。
顶刊论文（社媒热度）精选评分7070 GTAC 平台通过重编程受体运输与降解拮抗 GPCR
研究人员报道了一种通过双特异性抗体介导内吞和溶酶体降解拮抗 GPCR 的策略，命名为 GPCR-TfR1 靶向嵌合体（GTAC）。该平台对 BILF1、RXFP1 和 CCR6 等难成药靶点实现完全信号抑制，效力较传统抗体拮抗剂提升一到两个数量级以上，并经蛋白工程和多色活细胞成像阐明了细胞机制。论文 DOI：10.1038/s41586-026-11088-0。
推荐理由：GTAC 平台通过双特异性抗体介导内吞和溶酶体降解拮抗 GPCR，对多个难成药靶点展示了一到两个数量级以上的效力提升。
顶刊论文（社媒热度）评分5252 Asgard 古菌通过动态伪足实现爬行运动
活细胞成像显示 Lokiarchaea 与 Hodarchaea 两种 Asgard 古菌以 1.5–4.8 µm/min 的速度伸缩伪足，并借助伪足在玻璃表面爬行。肌动蛋白抑制剂可阻止这些动态变化，提示肌动蛋白起核心作用。该结果为真核细胞起源于 Asgard 古菌与 α-变形菌共生的假说提供新依据。