肌层浸润性膀胱癌空间图谱揭示谱系特异性脆弱性与免疫架构
研究人员整合22例肌层浸润性膀胱癌的空间转录组、bulk RNA与全外显子测序数据，构建MIBC空间图谱，揭示肿瘤内沿luminal-to-basal轴的连续空间组织。Luminal核心富集FGFR3与NECTIN4，basal样状态定位于侵袭边缘，伴随EGFR信号、EMT、免疫浸润及更高化疗敏感性。超过3000例肿瘤的泛队列分析验证了FGFR3–EGFR谱系互斥，为MIBC空间分层治疗奠定基础。
#单细胞/空间组学
#单细胞/空间组学
今日 7 条Cancer Discovery评分4949 Cancer Discovery评分3737 空间免疫重塑是免疫抑制皮肤肿瘤的特征
研究发现，免疫抑制患者的非黑色素瘤皮肤肿瘤中，先天性与适应性免疫的空间组织发生改变。全身性免疫抑制可重塑肿瘤微环境中的空间互作及巨噬细胞状态。该结果提示，局部先天免疫功能失调或可成为免疫抑制背景下非黑色素瘤皮肤癌的潜在治疗脆弱性。
Cancer Discovery评分3636 当中性粒细胞拒绝凋亡：衰老成为肿瘤免疫抑制新维度
Chen等利用结直肠癌肝转移微环境的单细胞RNA测序发现，葡萄糖匮乏的转移微环境通过上调BHLHE40，诱导产生衰老型肿瘤相关中性粒细胞亚群TAN1。TAN1促进血管生成并排斥CD8+ T细胞浸润，从而支持肿瘤生长与存活。
Cancer Discovery精选评分6767 BHLHE40+ 衰老样中性粒细胞在结直肠癌肝转移中塑造促血管生成与免疫抑制微环境
研究利用单细胞 RNA 测序与空间增强分辨率组学，系统刻画结直肠癌肝转移（CRLM）中肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的转录组图谱，识别出一群以糖酵解与衰老样表型为特征的终末分化促肿瘤亚群 TAN1，其在肝转移中显著富集并与不良预后相关。
推荐理由：原文结合单细胞测序与空间组学刻画了结直肠癌肝转移的中性粒细胞图谱，识别出 BHLHE40+ 衰老样亚群可作为中性粒细胞靶向治疗的候选方向。
Cancer Discovery精选评分6363 上皮与间质异步演化区分胰腺癌前病变与胰腺癌
这项研究利用供体器官和空间组学技术绘制了胰腺癌前病变 PanIN 向胰腺癌演化的图谱，发现上皮成分在 PanIN 与癌之间呈连续谱系，而间质微环境则截然不同。进展为癌伴随髓系细胞和淋巴细胞的空间重排，并出现一类高表达 α-SMA、LRRC15 和 LEF1 的癌特异性成纤维细胞亚群；间质未被重编程可能解释了多数 PanIN 并不恶变的现象。
推荐理由：原文把 PanIN 与胰腺癌的上皮和间质成分拆开比较，给出了哪些间质改变与恶变同步、哪些仍是 PanIN 特征的判别依据，可作为间质靶向干预的参考。
顶刊论文（社媒热度）评分4545 新生小鼠前脑的时空克隆结构
研究人员通过慢病毒条形码与空间转录组学，在新生小鼠前脑皮层、海马体、纹状体、丘脑和嗅球建立细胞克隆谱系图谱。谷氨酸能神经元与星形胶质细胞克隆相关且停留于原脑区，GABA能神经元与少突胶质细胞前体细胞克隆相关却广泛分散于全脑；区域分散广泛的GABA能克隆富集神经发育障碍相关基因，为前脑发育及疾病研究提供基础参考。
bioRxiv Genomics精选评分4545 遗传风险与炎症信号汇聚于1型糖尿病的细胞类型特异性调控程序
研究者整合人胰岛表观基因组、GWAS及PANC-DB数据，应用ChromBPNet与转录因子足迹分析，鉴定出多个1型糖尿病相关SNP可改变β细胞等细胞类型特异性增强子处的染色质可及性与转录因子结合。这些发现将遗传风险与细胞内在调控程序关联，为机制研究提供候选靶点。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6464 三阴性乳腺癌模型显示中性粒细胞干扰素程序驱动抗PD1耐药
在三阴性乳腺癌临床前模型中，研究者通过纵向单细胞与空间转录组以及中性粒细胞特异性遗传扰动，鉴定出一种在肿瘤表型分叉前即出现的中性粒细胞ISG程序，并发现其持续激活与抗PD1耐药相关；早期减少IFN应答型中性粒细胞与治疗成功相对应，而在中性粒细胞中遗传破坏I型或II型干扰素信号可提升抗PD1疗效并促进持久抗肿瘤免疫记忆。
推荐理由：原文将中性粒细胞干扰素程序的早期动态与抗PD1疗效直接挂钩，读者可据此评估该程序作为外周血生物标志物候选的可行性。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6464 胰腺癌恶病质促进微环境的空间演化
研究用单细胞与 Xenium 空间转录组在胰腺癌样本中定义出由 SEMA4A+ 肿瘤细胞、AQP9+ 巨噬细胞和 LOXL2+ 癌相关成纤维细胞组成的恶病质相关微环境生态位。
推荐理由：原文用单细胞与 Xenium 空间转录组把胰腺癌恶病质生态位拆为 SEMA4A+/AQP9+/LOXL2+ 三类细胞并画出互作回路，对恶病质分型与靶点筛选有参照价值。
bioRxiv Cancer Biology评分5050 BRCA1相关三阴性乳腺癌的细胞起源塑造肿瘤亚型
研究揭示BRCA1相关的三阴性乳腺癌（TNBC）可起源于基底-肌上皮细胞，且细胞起源通过异常上皮分化塑造了TNBC亚型。对Wap-Cre Brca1/p53小鼠67,001个细胞的单细胞RNA测序分析表明，异常的基底-肌上皮分化产生间充质亚型（TNBC-M），而异常的管腔分化产生基底样亚型（TNBC-BL1）。
Nature精选评分5454 新生小鼠前脑的时空克隆结构
研究利用克隆条形码技术分析了新生小鼠前脑的细胞谱系，发现谷氨酸能神经元和星形胶质细胞主要来源于局部，而广泛分布的GABA能谱系则将神经元与少突胶质前体细胞联系起来。
推荐理由：该研究通过克隆条形码技术揭示了小鼠前脑发育过程中不同神经细胞谱系的空间分布规律，为理解大脑发育的细胞来源提供了新视角。
Nature评分4444 人群规模免疫多组学图谱揭示疾病调控机制
FinnGen研究发布了人群规模的免疫细胞单核多组学图谱，揭示了调控疾病风险的染色质可及性数量性状位点和表达数量性状位点。该图谱整合了来自芬兰生物样本库的个体水平数据，并公开了汇总统计数据供交互式浏览。研究人员可通过特定渠道申请访问个体水平数据以进行深入分析。
bioRxiv Cancer Biology精选评分7070 RNA 剪接因子突变通过毒害蛋白复合物驱动髓系肿瘤发生
研究对 62 名髓系肿瘤患者和 20 名健康供体进行长/短读长单细胞转录组（10X-ONT，n=21）和免疫表型分辨的低细胞蛋白质组分析，发现剪接因子突变在造血分化过程中以突变特异性方式使蛋白质-转录组动态解耦。
推荐理由：研究结合长读长单细胞转录组和低细胞蛋白质组，揭示了剪接因子突变通过毒害蛋白复合物驱动肿瘤发生的新机制。
Nature Genetics评分4848 人脑单细胞图谱揭示选择性多聚腺苷酸化的遗传调控及其与神经疾病的关联
研究绘制了人脑3'非翻译区调控的单细胞图谱，揭示了超越基因表达的、与阿尔茨海默病和帕金森病等脑部疾病相关的遗传变异分子机制。该图谱为理解疾病相关的遗传变异如何通过影响RNA加工过程发挥作用提供了新视角。
bioRxiv Genomics评分3232 PfPHAST：一种用于疟疾基因组监测的简化靶向测序工具
研究人员开发了用于恶性疟原虫公共卫生监测的靶向测序工具PfPHAST，该工具包含56个靶点，涵盖耐药性、诊断缺失和疫苗靶点基因分型等关键位点。在实验室菌株对照测试中，PfPHAST在匹配测序深度下比其前身MAD4HatTeR面板具有更高的质量控制通过率（94.4% vs 90.0%），且在共享靶点上性能相当。PfPHAST通过聚焦程序化相关靶点，为常规疟疾分子监测提供了一个可扩展的低成本替代方案。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5858 胰腺癌表观遗传进展涉及亚型中间祖细胞的替代谱系重编程路径
研究通过单细胞 ATAC-seq 和 RNA-seq 分析 39 例患者的 33 个原发肿瘤和 7 个转移灶，发现 GATA6+/KRT17+ 共可及性标识的经典-基底亚型中间祖细胞状态（SIP）与较好临床结局相关。
推荐理由：通过单细胞表观基因组分析揭示了胰腺癌进展中不同的谱系重编程路径及其与临床预后的关联。
Cell评分3232 Spatial evolution of a cachexia-promoting microenvironment in pancreatic cancer
胰腺癌恶病质伴随着一个空间组织的肿瘤-巨噬细胞-成纤维细胞生态位的逐步形成。该生态位内细胞群体间的相互信号传导与肌肉萎缩和恶病质进展相关。
Nature Genetics精选评分6161 定义人类慢性肝病纤维化微环境中的致病性巨噬细胞
研究利用77名慢性肝病患者的肝脏单细胞图谱，解析出TREM2+疤痕相关巨噬细胞的两个亚群，并确定OLR1作为选择性调节促纤维化巨噬细胞功能从而减轻肝纤维化的候选治疗靶点。
推荐理由：研究通过单细胞图谱识别了TREM2+疤痕相关巨噬细胞的两个亚群，为选择性调节促纤维化功能提供了潜在靶点。
Nature Genetics评分5151 人类单细胞图谱鉴定OLR1+疤痕相关巨噬细胞作为慢性肝病潜在治疗靶点
研究通过对77个健康和慢性肝病肝脏进行单细胞RNA测序，鉴定出一个表达OLR1的促炎疤痕相关巨噬细胞亚群，该亚群具有治疗潜力。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5454 转录网络揭示小细胞肺癌的肿瘤可塑性
研究利用单细胞多组学解析小细胞肺癌的细胞状态，发现一个中间状态是神经内分泌向非神经内分泌谱系转换的必经之路。通过构建布尔贝叶斯模型 BoBa-T，鉴定出 RORB 是神经内分泌状态的守门因子，其失活可驱动细胞进入中间状态并上调免疫相关程序，在免疫健全宿主中抑制肿瘤生长。
推荐理由：研究通过单细胞多组学构建了布尔贝叶斯模型来预测转录因子网络，为理解小细胞肺癌的可塑性提供了可迁移的分析方法。
bioRxiv Genomics评分3333 阻燃剂磷酸三苯酯在遗传多样性小鼠诱导多能干细胞中诱导不同反应
一项研究利用遗传多样性小鼠诱导多能干细胞（DO iPSCs）模型，揭示了遗传变异如何调节阻燃剂磷酸三苯酯（TPHP）对基因表达和细胞周期的影响。分析鉴定出包括染色体15上一个调控热点在内的多个基因组位点，这些位点导致了TPHP暴露后基因表达的差异。该研究证明了遗传多样性细胞系面板是识别化学毒性遗传决定因素的一种可行且可扩展的方法。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6767 破坏含ARID1A的SWI/SNF复合物可重编程肿瘤相关巨噬细胞并增强免疫治疗反应
研究发现药理学抑制SWI/SNF ATPase活性或髓系细胞特异性敲除Arid1a可抑制肿瘤生长并增强检查点阻断疗效。单细胞分析显示SWI/SNF抑制降低了TAMs中与不良预后相关基因（如Spp1）增强子的可及性，增加了干扰素刺激基因启动子的可及性。增强的免疫治疗反应依赖于ARID1A缺陷TAMs上CD86的表达和CD8+ T细胞。
推荐理由：研究通过药理学抑制和基因敲除两种方法验证了靶向巨噬细胞染色质重塑可增强免疫检查点阻断疗效，并揭示了CD86共刺激的关键作用。
bioRxiv Genomics精选评分5454 正常组织和肿瘤发生中重复元件的结构变异广泛存在
研究通过长短读长全基因组测序在47个正常组织和168个样本中鉴定出普遍存在的嵌合结构变异，中位影响285.2 kb/基因组。近半数断点被独立验证，且8.3%的变异与功能元件重叠。研究还开发了仅用短读长测序检测重复元件改变的方法，并在15种癌症类型中分析了肿瘤特异性重复变异，发现其规模与正常组织嵌合变异相似。追踪cfDNA中的重复变化为肿瘤监测提供了无创方法。
推荐理由：研究将正常组织中的重复元件结构变异与肿瘤样本进行比较，为利用液体活检进行肿瘤监测提供了方法学参考。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5656 单细胞多组学空间分析揭示管腔型乳腺癌ctDNA释放异质性
研究开发了scMASTER方法整合单细胞转录组、突变、空间转录组和匹配肿瘤血浆DNA测序，在10例非转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中发现8种恶性上皮状态具有不同的ctDNA释放潜力。
bioRxiv Cancer Biology评分4747 犬胶质瘤空间分析揭示由不同细胞可塑性与免疫抑制模式定义的瘤内异质性生态位
对30例犬胶质瘤（CG）FFPE样本的空间分析显示，所有亚型均存在与不同上皮-间质转化（EMP）表型相关的异质性免疫抑制生态位。星形细胞瘤表现出更强的间质特征并与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）募集相关，而少突胶质细胞瘤则显示出强烈的干细胞样特征并独特地上调FOXP3/LAG3/SNAI1三联体。该研究确立了CG作为研究人类胶质瘤免疫治疗反应的比较模型的潜力。
bioRxiv Genomics精选评分4242 整合Nanopore与Illumina测序揭示酵母中与年龄相关的tRNA修饰及CCA尾动态
一项结合Nanopore直接RNA测序（RNA004化学）和Illumina测序的研究，在酿酒酵母复制性衰老过程中以单分子分辨率揭示了tRNA组的动态变化。研究发现，尽管tRNA总体丰度基本稳定，但存在与年龄相关的成熟tRNA 3‘端CCA尾末端A碱基切割、T环和反密码子区修饰改变，以及单分子水平上的修饰共现证据。该数据集为探索tRNA调控、翻译保真度与长寿机制提供了资源。
bioRxiv Genomics精选评分6262 21种成人组织的单核多组学基因调控图谱
研究构建了一个包含21种成人组织、459,856个单核转录组和染色质可及性图谱，识别了超过100万个候选顺式调控元件及其与基因的关联。图谱揭示了细胞身份主导、组织环境微调的调控模式，并基于此训练了序列功能模型来预测548,656个精细定位变体的染色质可及性效应。
推荐理由：该图谱整合了21种成人组织的多组学数据，为解析非编码遗传风险提供了细胞类型特异性的调控框架。
Nature Genetics精选评分5656 人肠道染色质可及性的单细胞分析揭示克罗恩病的调控程序并阐明遗传关联
本研究使用单细胞 ATAC-seq 绘制了克罗恩病患者和健康对照肠道黏膜的染色质可及性图谱，以表征与炎症和遗传效应相关的调控程序。研究揭示了疾病特异性染色质可及性模式，并阐明了遗传变异如何通过调控元件影响疾病易感性。
推荐理由：通过单细胞染色质可及性分析揭示了克罗恩病相关的调控程序，为理解炎症和遗传效应的机制提供了新视角。
bioRxiv Genomics精选评分5151 单核多组学资源揭示四种脑区中影响脑相关性状的关键神经细胞类型
研究对来自11名捐献者4个脑区的约14万个细胞核进行了基因表达和染色质可及性分析，并与全基因组关联研究数据整合，以识别与复杂性状相关的特定神经细胞群。数据支持与阿尔茨海默病相关的推定增强子-基因关系，为解释性状相关遗传变异提供了资源。
Cell评分4343 Single-cell visual proteomics of a minimal bacterium reveals structural coordination of gene expression machineries
冷冻电子断层扫描技术解析了一种最小细菌中近乎完整的翻译过程，揭示了转录、翻译和膜结合等基因表达机制在细胞内的结构协调性。该研究在单细胞水平上对蛋白质进行了可视化和定量分析。
Cell精选评分5454 细胞内发现并表征非经典细菌蛋白转运-折叠复合物
研究人员利用细胞内冷冻电镜断层扫描结合蛋白质组学、整合结构建模和生物信息学，在最小细菌肺炎支原体中发现了一个连接 Sec 依赖蛋白转运与胞外折叠的复合物。该复合物能够同时支持共翻译和翻译后途径。
推荐理由：该方法整合了冷冻电镜断层扫描与蛋白质组学，可在细胞内直接发现未表征蛋白复合物，为细菌蛋白转运机制研究提供了新工具。
bioRxiv Genomics精选评分4848 Deconvolution of HIV-1 Mutational Signatures Reveals Dominant and Donor-Specific APOBEC3-Associated Mutagenesis Across Anatomical Compartments
对来自 Last Gift 快速尸检项目中 21 名 HIV 感染者的血液、脾脏、肠道和脑组织样本分析显示，APOBEC3 相关的突变特征占所有 HIV-1 env DNA 序列突变的约 50%。
Nature Biotechnology精选评分6161 光不稳定寡核苷酸结合拓扑光梯度实现空间分辨的单细胞转录组与表观基因组分析
研究团队开发了 scSTAMP-seq 方法，利用光不稳定寡核苷酸和数字微镜器件产生的拓扑光梯度，在单细胞水平上实现 mRNA、DNA 可及性和 DNA 甲基化的空间解析。该方法在人类 iPSC 来源的胃泌样体中验证了 CDX2、SOX17 等谱系标记基因的空间表达模式，并分析了染色质调节因子的分布。数据已存入 GEO（GSE237524），代码开源在 GitHub。
推荐理由：该方法通过光控寡核苷酸和拓扑光梯度实现了单细胞水平上转录组和表观基因组的同时空间解析，为研究组织发育和疾病机制提供了新工具。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分6262 单细胞多组学揭示大脑不同细胞类型与脑区的衰老轨迹不同步
一项发表于 Cell 的研究通过单细胞多组学分析发现大脑衰老并不同步。研究构建了包含超过13万个单细胞的DNA甲基化图谱和超过7万个细胞的三维染色质构象图谱，显示少突胶质细胞前体细胞和少突胶质细胞中的年龄相关差异甲基化区域明显多于神经元。
bioRxiv Genomics精选评分4545 CMAC：一种用于绝对心肌细胞转录年龄估计的深度学习框架
研究人员开发了深度学习框架 CMAC，用于估计心肌细胞的绝对转录成熟年龄。该模型整合了18个小鼠单细胞RNA测序数据集，在独立验证队列中对98,163个心肌细胞的预测误差仅为0.33天，并成功量化了PGC1{beta}双敲除模型中4.77至8.60天的成熟延迟。CMAC为量化心肌细胞发育偏离正常轨迹提供了统一工具。
bioRxiv Genomics评分3232 优化网纹革蜱 Oxford Nanopore 序列的基因组组装、染色体同线性和遗传变异发现
研究通过深度 Oxford Nanopore 测序，为三只网纹革蜱个体建立了高质量单倍型基因组组装，发现使用约两个 flow cell 的 Dorado 纠错原始读长数据并将组装覆盖度限制在 40 倍时可获得最优组装质量。优化的流程显著改善了支架的染色体同线性分析和转座元件的注释，并揭示两个不同地理种群网纹革蜱的遗传多样性相似。
bioRxiv Genomics精选评分4242 Convergent evolutionary loss of chemosensory and blood-feeding pathways in non-blood-feeding mosquitoes
对包括三种非吸血蚊子在内的七个物种进行基因组和全脑图谱比较分析，揭示了与吸血行为丢失相关的趋同基因缺失。这些缺失涉及唾液血小板聚集抑制剂Aegyptin、血液激活丝氨酸蛋白酶以及两个与血液成分味觉检测相关的离子型受体分支。非吸血雌蚊的触角叶体积更小，表明其嗅觉输入减少，这些发现为解析复杂吸血性状的遗传基础提供了进化切入点。
Cell精选评分2929 投射定义模块揭示小鼠运动皮层结构
小鼠运动皮层根据其独特的皮层下投射被划分为16个空间组织模块。这些模块的特异性与皮层连接模式及细胞类型组成沿两个空间轴共变，从而定义了运动皮层模块如何以精细的粒度整合到全脑精确连接的神经元网络中进而影响运动的规则。
medRxiv Oncology精选评分5555 癌症相关成纤维细胞中的2型脱碘酶：多种癌症的潜在治疗靶点
研究发现2型脱碘酶（DIO2）在甲状腺癌等七种实体瘤的癌症相关成纤维细胞（CAF）中特异性表达，且与肌成纤维细胞样CAF亚型相关。高DIO2表达在胰腺癌和膀胱癌中与较差总生存期相关。TPO-CreERT2/BrafV600E/Trp53缺陷小鼠模型显示CAF特异性Dio2表达，遗传敲除Dio2可显著减少肿瘤生长。该研究提示DIO2可能成为靶向肿瘤微环境的新治疗策略。
推荐理由：研究通过多癌种单细胞数据发现CAF中DIO2表达与不良预后相关，并在小鼠模型中验证其促瘤功能。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）评分6060 单细胞与空间转录组结合双向 CRISPR 揭示 GLIS3 介导肠炎纤维化机制
该研究整合 IBD 单细胞与 Xenium 空间转录组数据，构建包含近 430 万细胞的图谱，发现 FCN1⁺IL1B⁺ 巨噬细胞与炎症相关成纤维细胞（IAF）在 N1、N14 病理微生态位中空间共定位，并通过双向 CRISPR 扰动验证 GLIS3 为该免疫-基质互作环路的核心转录因子，为 IBD 抗纤维化靶点开发提供机制依据。