非致幻 LSD 类似物 IHCH-8110 增强结直肠癌抗肿瘤免疫
非血脑屏障透过的 5-HT2A 受体激动剂 IHCH-8110 可增强结直肠癌抗肿瘤免疫。该化合物诱导肠神经胶质细胞产生 CXCL10 和 IL18，提升 T 细胞细胞毒性。5-HT2A 受体激动有望改善免疫检查点阻断在 CRC 中的疗效。
#免疫治疗
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今日 8 条Cancer Discovery评分4848 Cancer Discovery评分4747 pH 响应性膜溶解肽增强肿瘤免疫原性
一种 pH 响应性膜溶解肽通过时序错开的溶酶体与质膜破裂，在肿瘤中诱发免疫原性细胞死亡。其机制在于先溶酶体破裂、后质膜破裂，为炎症相关转录程序争取了死亡前的窗口期。研究显示，程序化设计膜破裂的时空顺序（而非具体死亡通路）决定了免疫原性，并可增强免疫治疗效果。
Cancer Discovery评分3232 肿瘤反应性骨髓T细胞影响免疫治疗应答
肿瘤反应性骨髓T细胞通过识别共享的非经典肿瘤抗原，形成独特的细胞毒性效应状态，作为潜在效应细胞影响免疫治疗应答。识别此类血液T细胞特征有望指导癌症免疫治疗策略的理性设计。
Cancer Discovery精选评分6363 靶向表面 RNA 结合蛋白 U5 snRNP200 的 CAR-T 细胞用于急性白血病治疗
研究人员构建了靶向 AML 细胞表面 RNA 解旋酶 U5 snRNP200 的 CAR-T 细胞，在人源化和同系 AML 及 B-ALL 模型中均显示疗效。搭载 IL-18 后可诱导 AML 表面抗原获得、带来持久缓解并保护再攻击；该策略利用同种移植后被治愈的 AML 受者体内同种抗体识别 U5 snRNP200，绕过了 AML 缺乏区分正常造血靶点的长期瓶颈。
推荐理由：该研究把同种移植后被治愈的 AML 受者体内同种抗体改造成 U5 snRNP200 靶向 CAR-T，为缺乏安全靶点的 AML 细胞治疗提供新思路。
Cancer Discovery精选评分6060 错配修复完整型结直肠癌通过内源性抑制程序逃避免疫监视
Cancer Discovery 发表的一项研究显示，错配修复完整型（MSS）结直肠癌可通过分泌组介导的糖基化依赖机制逃避免疫攻击，这种逃逸不依赖于新抗原负荷。
推荐理由：该研究用抗原表达水平一致的工程化模型说明 MSS 结直肠癌的免疫逃逸可与新抗原负荷无关，分泌组与糖基化层面的发现给出了可继续追踪的靶向路径。
Cancer Discovery精选评分6464 LPL阳性肿瘤内皮细胞通过MHC-I交叉呈递促进肝转移灶CD8 T细胞归巢
研究人员在肝转移模型中发现一群高表达脂蛋白脂肪酶（LPL）的肿瘤内皮细胞亚群，通过增强MHC-I依赖的肿瘤抗原交叉呈递促进活化CD8 T细胞向瘤内归巢并驱动转移灶退缩。人肝转移样本中瘤内LPL阳性血管与T细胞浸润显著相关，提示靶向LPL+ TECs或可弥补肿瘤细胞自身MHC-I表达不足、放大约向免疫治疗在冷肿瘤中的应答。
推荐理由：原文给出了从内皮亚群鉴定到MHC-I交叉呈递机制的完整链条，为冷肿瘤的血管-免疫联合干预提供一个新的可靶向细胞节点。
顶刊论文（社媒热度）评分3232 cyclin E-CDK2 通过磷酸化 BRD4 抑制肿瘤免疫治疗应答
Chu 等在 Molecular Cell 报道，cyclin E-CDK2 活性升高的肿瘤通过磷酸化 BRD4、下调干扰素刺激基因表达，从而抑制免疫治疗应答。该发现揭示了 cyclin E-CDK2 调控肿瘤免疫微环境的非经典功能，为增强免疫治疗应答提供了潜在干预思路。
Nature Medicine精选评分5656 黑色素瘤新辅助治疗五年生存更新：国际新辅助黑色素瘤联盟汇总分析
国际新辅助黑色素瘤联盟（INMC）对1,038例接受新辅助治疗的黑色素瘤患者进行汇总分析，比较免疫检查点抑制剂（ICI）、BRAF/MEKi及两者联合方案的3年与5年生存。结果显示，ICI单药或联合方案优于BRAF/MEKi；获得主要病理缓解的患者长期生存更佳。
推荐理由：汇总1,038例黑色素瘤新辅助治疗5年生存数据，ICI单药或联合优于BRAF/MEKi，为不同机制方案选择提供长期疗效对照。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6464 三阴性乳腺癌模型显示中性粒细胞干扰素程序驱动抗PD1耐药
在三阴性乳腺癌临床前模型中，研究者通过纵向单细胞与空间转录组以及中性粒细胞特异性遗传扰动，鉴定出一种在肿瘤表型分叉前即出现的中性粒细胞ISG程序，并发现其持续激活与抗PD1耐药相关；早期减少IFN应答型中性粒细胞与治疗成功相对应，而在中性粒细胞中遗传破坏I型或II型干扰素信号可提升抗PD1疗效并促进持久抗肿瘤免疫记忆。
推荐理由：原文将中性粒细胞干扰素程序的早期动态与抗PD1疗效直接挂钩，读者可据此评估该程序作为外周血生物标志物候选的可行性。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分6262 Cell：IRF1接管IRF2转录控制驱动先天免疫细胞激活的机制
研究发现IRF1能够接管IRF2的转录控制权，驱动先天免疫细胞激活。IRF2原本促进Gasdermin D（GSDMD）等先天免疫相关基因表达，但其缺失会导致皮肤炎症。
Nature评分5252 γδ T细胞受体依赖性定义独特的免疫监视模式
组织驻留γδ T细胞通过γδ T细胞受体信号传导介导快速的先天样应激反应。该研究揭示了谱系特异性受体依赖性支撑了γδ T细胞在免疫监视中的保守作用，并为治疗应用提供了信息。
Nature精选评分6464 转录暂停和延伸调控因子介导体细胞超突变
研究鉴定了介导激活诱导脱氨酶染色质招募及其停滞聚合酶II底物生成的分子因子和机制。这些发现揭示了体细胞超突变过程中的关键调控环节。
推荐理由：研究揭示了体细胞超突变中关键酶招募和底物生成的分子机制，为理解抗体多样性提供了新视角。
Nature精选评分6262 2型免疫史训练肺巨噬细胞产生病毒疾病耐受性
研究发现2型炎症可训练神经和气道相关巨噬细胞，使其在不增强病毒清除的情况下，通过限制免疫病理和促进组织修复来抵御致死性流感，从而赋予疾病耐受性。
推荐理由：研究揭示了2型免疫反应训练巨噬细胞产生疾病耐受性的新机制，为理解宿主防御与免疫病理的平衡提供了新视角。
Nature精选评分6969 高糖饮食加剧抗生素诱导的肠道菌群紊乱并增加血液肿瘤患者死亡风险
在173名接受异基因造血细胞移植的血液肿瘤患者中，研究发现摄入高糖食物与广谱抗生素暴露协同降低肠道菌群α多样性，并促进肠球菌扩增。每增加100克糖摄入，抗生素暴露期间的菌群α多样性额外降低24.1%。在糖摄入较高的患者中，抗生素暴露时长与死亡风险相关（HR=1.12，95% CI 1.01-1.23）。小鼠实验证实蔗糖可加剧抗生素诱导的肠球菌扩增。
推荐理由：研究通过高精度饮食记录与肠道菌群测序，揭示了糖摄入与抗生素在血液肿瘤患者中的协同破坏作用，为临床营养干预提供了机制依据。
STAT News精选评分4242 阻断 T 细胞入脑可减缓小鼠神经退行性变
阻断 CXCR3 可阻止 T 细胞在小鼠脑中积聚，使治疗组小鼠记忆相关脑区组织损失减少 40%，并在记忆测试中表现更优。该研究发表于 Neuron 期刊，提示了一种无需药物入脑即可减缓神经退行性变的潜在新策略。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6767 破坏含ARID1A的SWI/SNF复合物可重编程肿瘤相关巨噬细胞并增强免疫治疗反应
研究发现药理学抑制SWI/SNF ATPase活性或髓系细胞特异性敲除Arid1a可抑制肿瘤生长并增强检查点阻断疗效。单细胞分析显示SWI/SNF抑制降低了TAMs中与不良预后相关基因（如Spp1）增强子的可及性，增加了干扰素刺激基因启动子的可及性。增强的免疫治疗反应依赖于ARID1A缺陷TAMs上CD86的表达和CD8+ T细胞。
推荐理由：研究通过药理学抑制和基因敲除两种方法验证了靶向巨噬细胞染色质重塑可增强免疫检查点阻断疗效，并揭示了CD86共刺激的关键作用。
Cell评分4444 肠道免疫调节代谢物对CAR-T疗法的相反作用
肠道微生物分类本身是CAR-T细胞疗法疗效的较差预测指标。特定的肠道免疫调节代谢物对CAR-T细胞功能和肿瘤控制产生相反作用，表明微生物代谢是预测和改善CAR-T细胞疗效的潜在靶点。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5454 整合免疫肽组与转录组揭示髓母细胞瘤中癌症限制性非经典HLA I类配体组
研究在21例人髓母细胞瘤样本中鉴定出2298个非经典HLA I类结合肽，其中598个为癌症限制性ncHLAp（CR ncHLAp）。这些CR ncHLAp主要来源于非经典翻译来源，70%可结合患者匹配的HLA等位基因，87%具有免疫原性潜力，可能成为髓母细胞瘤T细胞免疫治疗的候选靶点。
推荐理由：研究通过整合免疫肽组和转录组数据，在髓母细胞瘤中识别出598个癌症限制性非经典HLA I类配体，为T细胞免疫治疗提供了新靶点。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6262 BLTP3A功能失调通过STING释放溶酶体应激诱导的抗肿瘤免疫
研究发现BLTP3A是卵巢癌中溶酶体应激的解决因子，其功能缺失或M1098T变异会增强溶酶体损伤，从而持续激活STING通路并促进IFN-λ产生，重塑抗肿瘤免疫微环境。携带M1098T变异的患者总生存期更长，肿瘤中细胞毒性T细胞-髓系细胞区域富集。机制上，BLTP3A功能障碍破坏了CASM相关的溶酶体应激解决，导致STING信号持续而不增加cGAMP。
推荐理由：研究揭示了BLTP3A功能缺失通过STING通路增强抗肿瘤免疫的机制，为卵巢癌治疗提供了潜在靶点。
监管与产业情报（Pharma-Intel）评分3838 <think>
The user wants me to act as a senior biomedical editor and complete two tasks。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6161 靶向抑制性中性粒细胞的染色质脆弱性可恢复抗肿瘤免疫
研究发现肿瘤诱导的抑制性中性粒细胞依赖mSWI/SNF染色质重塑维持其病理状态。两种口服mSWI/SNF ATP酶拮抗剂（降解剂和催化抑制剂）在PD-1阻断耐药的同系肿瘤模型中实现免疫依赖性肿瘤控制，并增强检查点疗法疗效。
推荐理由：研究揭示了抑制性中性粒细胞依赖的染色质可塑性靶点，并展示了两种口服小分子在PD-1耐药模型中的协同潜力。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6060 LENTRA平台通过系统性肿瘤细胞重编程将实体瘤转化为原位免疫治疗生物工厂
LENTRA是一种抗原靶向慢病毒平台，可在体内选择性转导并遗传修饰肿瘤细胞，使其在肿瘤局部产生免疫检查点抑制剂、细胞因子或治疗性酶。在多种小鼠实体瘤模型中，局部产生抗CTLA-4或IL-12引发了强效抗肿瘤反应并避免了全身毒性。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6161 谷氨酰胺与GLS1是限制头颈鳞癌T细胞浸润和功能的关键代谢检查点
一项前瞻性研究发现头颈鳞癌（HNSCC）中肿瘤代谢重编程导致谷氨酰胺剥夺和谷氨酰胺酶-1（GLS1）高表达，这限制了T细胞向肿瘤的迁移并削弱其功能。药理学抑制或基因敲除GLS1可增强肿瘤对免疫细胞介导的细胞毒性和免疫检查点抑制剂的敏感性，其机制涉及破坏谷胱甘肽依赖的ROS防御、抑制肿瘤增殖和增加MHC表达。
Science精选评分5757 成纤维细胞通过IGF1依赖性调节先天淋巴细胞抑制肠道炎症
研究发现成纤维细胞通过IGF1依赖性机制调节先天淋巴细胞，从而抑制肠道炎症。该研究发表于Science期刊第393卷第6818期。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分6868 Nature Immunology：俞立/姜东团队揭示迁移体通过介导抗原释放激活抗肿瘤免疫
俞立/姜东团队在Nature Immunology发表研究，揭示肿瘤转移过程中迁移体介导的抗原释放可激活抗肿瘤免疫。迁移体释放的抗原能被树突状细胞捕获，进而激活细胞毒性T淋巴细胞攻击癌细胞。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）精选评分6767 肝癌免疫治疗新机制：SETDB1缺失激活cGAS-STING-CXCL12通路诱导三级淋巴结构生成
研究发现SETDB1缺失通过激活cGAS-STING-CXCL12通路诱导三级淋巴结构生成。三级淋巴结构是肿瘤组织内形成的局部免疫据点，其数量和成熟程度与肝细胞癌更好的免疫治疗反应相关。
Nature精选评分5858 TRAM通过释放原myddosome促进Toll样受体非依赖的信号转导
研究发现TRAM蛋白能够促进原myddosome从TLR-TIRAP复合体中释放，形成胞质myddosome并维持持久信号转导。通过CRISPR筛选和生化实验证实TRAM缺失导致MyD88复合体滞留于细胞膜，信号提前终止。该机制区别于TRAM在TRIF通路中的已知功能，为炎症疾病治疗提供新方向。
推荐理由：研究揭示了TRAM在Toll样受体信号通路中促进myddosome成熟的新机制，为炎症和免疫调节提供了潜在靶点。
Cell精选评分5757 CD4 T细胞将KRAS抑制剂的短暂响应转化为胰腺癌的持久缓解
一项研究显示，AI设计的IL-21模拟物可通过CD4 T细胞将KRAS抑制剂的短暂响应转化为胰腺癌的持久缓解，且该过程不依赖CD8 T细胞和肿瘤MHC I类表达。
推荐理由：该研究通过AI设计的IL-21模拟物，揭示了CD4 T细胞在胰腺癌中对KRAS抑制剂疗效的转化作用，为克服耐药提供了新视角。
Cell精选评分5555 IRF2向IRF1的转录控制转换驱动先天免疫细胞激活
Toll样受体信号通路通过触发干扰素刺激基因启动子和增强子处IRF2向IRF1占据的转换，在无干扰素情况下激活促炎性干扰素刺激基因。新翻译的IRF1通过招募E3泛素连接酶SPOP促进较弱的转录激活因子IRF2的蛋白酶体降解。
推荐理由：研究揭示了IRF1通过招募E3泛素连接酶SPOP降解IRF2的机制，为理解干扰素非依赖的先天免疫激活提供了新视角。
medRxiv Oncology精选评分3939 转录组特征对晚期尿路上皮癌免疫治疗应答的增量预测价值与表征分析
在一项针对 IMvigor210 试验中 298 名接受 atezolizumab 治疗的晚期尿路上皮癌患者的分析中，基于生物学知识的转录组特征相较于临床和既定生物标志物基线显示出增量预测价值。
medRxiv Oncology精选评分5454 黑色素瘤中富集蜕膜样NK细胞并通过肿瘤细胞接触获得CD9
研究发现黑色素瘤中存在CD56 Bright CD16 − CD49a + CD9 + 蜕膜样NK细胞，该细胞在患者外周血中罕见。在肿瘤浸润淋巴细胞疗法探索性队列中，疾病进展患者肿瘤内该细胞频率更高。共培养实验表明，健康供体NK细胞通过与表达CD9的黑色素瘤细胞直接接触可诱导CD9的获得。
推荐理由：研究揭示了黑色素瘤微环境中存在一种特殊的NK细胞亚群，并发现其标志性分子CD9的获得依赖于与肿瘤细胞的直接接触。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6060 法国全国队列研究：癌症患者免疫检查点抑制剂治疗前后接种COVID-19疫苗与生存期的关联
基于法国国家卫生数据系统对95,015名在2020年12月至2023年3月期间开始ICI治疗的成年患者分析显示，ICI治疗前100天内接种mRNA疫苗与较低的早期全因死亡率相关（1-3个月HR 0.90，95% CI 0.87-0.94；6个月HR 0.96，95% CI 0.93-1.00）。
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顶刊论文（社媒热度）精选评分5959 RSV F蛋白突变对抗体中和作用的影响及耐药性监测
研究通过假病毒深度突变扫描系统评估了RSV F蛋白几乎所有突变对病毒进入功能的影响，以及它们对nirsevimab、clesrovimab等关键抗体中和作用的敏感性。研究发现nirsevimab对B亚型的Fab效力较低使其更易出现耐药突变，但当前耐药株仍属罕见。该工作为实时监测RSV抗体耐药性和设计抗逃逸抗体提供了方法学基础。
推荐理由：通过深度突变扫描量化了多种RSV抗体对F蛋白突变的敏感性，为抗体耐药性监测和下一代抗体设计提供了可迁移的方法框架。
Cancer Cell精选评分5454 γδ T细胞调节小细胞肺癌的抗肿瘤免疫
Ng等人研究表明γδ T细胞浸润小细胞肺癌并具有抗癌能力，可通过BTN2A1介导的MHC非依赖性识别机制等多种疗法杀伤肿瘤。γδ T细胞浸润水平具有临床相关性，高水平浸润预示接受αPD-L1治疗的患者预后改善。
推荐理由：研究揭示了γδ T细胞通过BTN2A1介导的MHC非依赖性机制识别肿瘤，并提示其浸润水平可预测免疫检查点抑制剂的疗效。
Cancer Cell精选评分5050 γδ T 细胞通过 BiTE 技术回击小细胞肺癌
研究者利用细胞毒性 γδ T 细胞克服小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗无效的难题。通过一种双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）靶向 Vδ2+ 细胞，可规避肿瘤 MHC-I 表达低下和 CD8+ T 细胞功能失效的障碍。该策略为小细胞肺癌提供了新的免疫治疗方向。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6969 靶向LOXL4驱动基质硬化的地高辛乙酰化物可恢复肺癌中CD8+ T细胞功能
研究发现肿瘤源性LOXL4通过硬化细胞外基质激活CD8+ T细胞的机械传感器Piezo1，触发Ca2+内流和FAK1-YAP1信号传导，进而通过YBX1招募ACLY和KAT2A至耗竭基因位点，表观遗传性强化终末耗竭。地高辛乙酰化物被鉴定为高亲和力LOXL4抑制剂，可软化基质、破坏该信号轴、逆转T细胞耗竭，并与抗PD-1治疗协同实现持久肿瘤消退。
推荐理由：研究揭示了LOXL4驱动基质硬化通过机械信号传导-表观遗传轴诱导CD8+ T细胞耗竭的完整通路，并发现地高辛乙酰化物可靶向该通路。
Cancer Cell精选评分5555 放疗通过TET2依赖性表观转录程序诱导髓系细胞产生免疫抑制性M-MDSC
放疗诱导髓系细胞中TET2依赖性表观转录程序，促进免疫抑制性M-MDSC分化。TET2缺失保留caRNA m5C-MBD6信号传导，恢复IRF3-IFN-I激活，产生髓源性激活细胞，并增强放疗诱导的抗肿瘤免疫。
顶刊论文（社媒热度）精选评分5656 TNFR1簇内受体密度调控信号传导的分子开关作用
研究利用荧光各向异性发现TNFR1簇内受体密度（IRD）是调控信号传导的关键开关。可溶性TNF-α通过受体重组增加簇核心IRD但降低边缘IRD；降低膜张力、使用扎鲁司特、肌动蛋白解聚或胆固醇耗竭可降低IRD并抑制信号，而在3D凝胶微环境中降低膜张力增加IRD则可引发不依赖配体的激活。
推荐理由：研究通过膜张力调节和药物干预等可操作手段改变受体密度，为调控TNFR1信号提供了新的潜在靶点。
文献与产业新闻（bio-brief）精选评分5656 膀胱微环境适应性二氧化铈纳米酶水凝胶实现尿素响应性膀胱内化疗-免疫治疗
研究团队开发了一种膀胱微环境适应性化疗-免疫治疗系统 Gel/UCeNZ/Gem/CpG，用于改善膀胱癌局部治疗。该系统将脲酶修饰的 CeO2 纳米酶、吉西他滨和 CpG ODN 整合入可注射温敏粘附水凝胶，膀胱内给药后形成粘膜粘附储库，延长滞留并实现持续释放。
推荐理由：该研究在膀胱癌原位模型中展示了联合化疗与免疫调节的多重机制，包括氧化应激放大和免疫微环境重塑。
medRxiv Oncology精选评分5656 染色质调节因子突变谱揭示与免疫检查点治疗生存改善相关的癌种特异性及跨癌种复发基因集
研究通过发现和验证队列分析了10种癌症类型，发现每种癌症都存在一组与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后生存改善相关的染色质调节因子（CR）基因突变。跨癌种存在一组复发性CRs与ICI疗效改善相关，且多个CR突变共现可进一步改善生存。CR突变组肿瘤突变负荷（TMB）更高，肿瘤微环境存在癌种特异性差异。
推荐理由：研究识别了多个癌种中与免疫检查点抑制剂疗效改善相关的染色质调节因子突变组合，为生物标志物开发提供线索。