更正：EZH2 甲基转移酶对染色体不稳定性的表观遗传调控
关于 EZH2 甲基转移酶表观遗传调控染色体不稳定性的论文发布更正，原始版本 Methods 中的 ChIP-qPCR 引物序列列写有误，已更新为正确序列并补充说明引物基于 UCSC Genome Browser GRCm38/mm10 设计。Fig. 5C 和 D 图注同步修订，明确数据为多极分裂细胞占全部分裂细胞的比例。最新在线 HTML 和 PDF 版本已完成更正，作者对此致歉。
#染色质/3D基因组
#染色质/3D基因组
今日 4 条Cancer Discovery评分1010 顶刊论文（社媒热度）精选评分6868 染色质调控因子 ANKRD11 的凝聚体限制高转录基因以保障发育
研究通过两层遗传筛选发现染色质调控因子 ANKRD11 利用带电嵌段型无序区形成生物分子凝聚体，将转录延伸因子与 RNA 聚合酶 II 空间隔离，从而限制高转录基因的转录延伸。小鼠中 Ankrd11 缺失导致发育基因异常激活、器官发育紊乱和胚胎致死；KBG 综合征患者细胞中 ANKRD11 突变使凝聚体形成缺陷并伴随高转录基因过度激活。
推荐理由：该工作把 ANKRD11 对高转录基因的限制作用定位到相分离凝聚体上，并用 KBG 综合征患者细胞做了直接验证。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6767 天然染色质环境下增强子、协助子与启动子的稳健调控互作
本文用重组酶介导的基因组重写平台在 NMU 基因座天然染色质中拆解远距离增强子 eNMU，揭示自主增强子 e1 与协助子 e2 协作实现约 10,000 倍激活。
推荐理由：在天然染色质环境下用重组酶介导的基因组重写平台逐段拆解增强子，阐明协助子对自主增强子的层级放大与三维枢纽组装的作用。
顶刊论文（社媒热度）评分3232 发育期写入、衰老期丢失：细胞身份的调控语法
衰老反映哺乳动物细胞身份的渐进性去渠化，源于发育期高保真写入与维持期低保真维护之间的不对称。PRC2介导的抑制与H3K4/36甲基化、RNA聚合酶II结合相互约束身份边界，其平衡随衰老瓦解；体细胞增龄相关DNA甲基化获得主要发生在PRC2结合的低甲基化区，可统一解释跨组织衰老特征与表观遗传衰老时钟的稳健性。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5858 肿瘤抑制基因样突变标记白血病中剂量约束的依赖性
在急性早幼粒细胞白血病中，转录因子EBF3基因存在复发性杂合功能缺失突变，看似是肿瘤抑制基因，但对白血病生存却至关重要。研究发现，PML::RARA融合癌蛋白通过p300依赖性内含子增强子激活EBF3表达，但EBF3过量又会抑制增殖；患者突变通过杂合失活将EBF3活性优化在两端适应性约束的区间内。p300抑制可通过将EBF3压制至存活阈值以下来利用此约束。
推荐理由：研究通过急性早幼粒细胞白血病模型，解释了为何一个看似肿瘤抑制基因的突变反而标记了癌细胞依赖的基因，并指出p300抑制可能利用这种剂量约束。
Nature精选评分6464 转录暂停和延伸调控因子介导体细胞超突变
研究鉴定了介导激活诱导脱氨酶染色质招募及其停滞聚合酶II底物生成的分子因子和机制。这些发现揭示了体细胞超突变过程中的关键调控环节。
推荐理由：研究揭示了体细胞超突变中关键酶招募和底物生成的分子机制，为理解抗体多样性提供了新视角。
Nature精选评分6363 人类遗传学研究揭示BACH2-NRF2轴在胎儿血红蛋白激活中的作用
通过对28,279名多人群个体进行GWAS分析，研究发现BACH2通过限制NRF2介导的γ-珠蛋白基因转录激活来抑制胎儿血红蛋白表达。功能实验证实BACH2缺失可增强NRF2在γ-珠蛋白启动子和LCR区域的染色质占据，诱导HbF表达。该机制独立于已知的BCL11A通路，为血红蛋白疾病治疗提供了新靶点。
推荐理由：研究通过多人群GWAS和功能实验揭示了BACH2-NRF2轴调控胎儿血红蛋白的新机制，为镰状细胞病和β地中海贫血提供了潜在治疗靶点。
Nature精选评分7474 组蛋白阅读器MLLT1和MLLT3通过相分离机制富集AID赋予位点特异性
研究发现组蛋白阅读器MLLT1和MLLT3通过相分离机制在基因组特定位点富集激活诱导胞苷脱氨酶（AID），从而调控抗体基因的体细胞超突变和类别转换重组。实验表明MLLT1/3缺失会损害AID的基因组定位和功能，而相分离能力是这一过程的关键机制。
推荐理由：研究揭示了组蛋白阅读器通过相分离机制调控AID靶向特异性的分子机制，为理解抗体多样性和淋巴瘤发生提供了新视角。
bioRxiv Genomics精选评分6060 基因流动塑造古老 17q21.31 倒位多态性的多样性与演化
研究通过单细胞精子基因组测序直接测量了人类 17q21.31 位点 H1 和 H2 单倍型之间的重组率，发现单交换事件几乎完全被抑制，但基因转换或双交换事件的发生率超过基因组平均水平。在 All of Us 基因组中鉴定出 99 种不同的 H1-H2 重组单倍型，并利用大型亲本-胚胎数据集发现 H2 可加性增加女性染色体交叉率。祖先重组图将 H1-H2 基因流动定年至约 10-50 万年前。
bioRxiv Genomics评分2828 Reconstruction of the Prox gene family evolution in vertebrates reveals multiple lineage-specific gene losses
系统发育和同线性分析揭示了脊椎动物 Prox 基因家族的进化史，表明有颌脊椎动物的最后共同祖先已存在 2-3 个 Prox 亚家族。研究发现了 Prox2 和 Prox3 基因在特定脊椎动物谱系中存在多次独立丢失事件，并找到了祖先脊椎动物基因组中存在第四个 Prox 基因随后丢失的证据。
Molecular Cell精选评分4444 Dorsal 转录因子簇在活体果蝇胚胎中增强基因表达而不调节爆发动力学
Dorsal 转录因子在携带多个结合位点的基因处形成簇，该过程对活体果蝇胚胎的存活至关重要。这些簇并非开启基因，而是增强已激活基因的表达输出。这一发现挑战了关于生物分子凝聚体如何控制转录的主流观点。
推荐理由：热度：2 个信源报道同一事件
bioRxiv Cancer Biology精选评分6767 破坏含ARID1A的SWI/SNF复合物可重编程肿瘤相关巨噬细胞并增强免疫治疗反应
研究发现药理学抑制SWI/SNF ATPase活性或髓系细胞特异性敲除Arid1a可抑制肿瘤生长并增强检查点阻断疗效。单细胞分析显示SWI/SNF抑制降低了TAMs中与不良预后相关基因（如Spp1）增强子的可及性，增加了干扰素刺激基因启动子的可及性。增强的免疫治疗反应依赖于ARID1A缺陷TAMs上CD86的表达和CD8+ T细胞。
推荐理由：研究通过药理学抑制和基因敲除两种方法验证了靶向巨噬细胞染色质重塑可增强免疫检查点阻断疗效，并揭示了CD86共刺激的关键作用。
bioRxiv Genomics精选评分5454 正常组织和肿瘤发生中重复元件的结构变异广泛存在
研究通过长短读长全基因组测序在47个正常组织和168个样本中鉴定出普遍存在的嵌合结构变异，中位影响285.2 kb/基因组。近半数断点被独立验证，且8.3%的变异与功能元件重叠。研究还开发了仅用短读长测序检测重复元件改变的方法，并在15种癌症类型中分析了肿瘤特异性重复变异，发现其规模与正常组织嵌合变异相似。追踪cfDNA中的重复变化为肿瘤监测提供了无创方法。
推荐理由：研究将正常组织中的重复元件结构变异与肿瘤样本进行比较，为利用液体活检进行肿瘤监测提供了方法学参考。
bioRxiv Genomics精选评分6262 人类泛基因组中HERV-K(HML-2)的结构多态性与群体可变编码能力
研究利用292名供体的单倍型分辨长读长基因组组装，解析了HERV-K(HML-2)内源性逆转录病毒原病毒的结构变异和编码能力。发现多个先前认为固定的位点实际存在结构多态性，包括13个位点存在串联阵列（最多含6个原病毒拷贝），并在8q11.23发现一个新全长原病毒。标准参考基因组未能代表许多个体中保留的编码能力，短读长基因分型在病毒阅读框相关位点有32.5%的供体-变异对无法解析。
推荐理由：通过长读长测序揭示了标准参考基因组未能充分代表的人类内源性逆转录病毒结构多态性，为相关疾病研究提供了更精确的遗传背景。
Molecular Cell评分5151 ATM通过抑制PRIMPOL介导的病理性再引发来保护DNA复制免受内源性碱基损伤
Sommerova等人研究表明，共济失调毛细血管扩张突变（ATM）通过抑制PRIMPOL介导的病理性再引发，保护复制细胞免受内源性氧化碱基损伤的绕过。当ATM缺失时，复制后加合单链DNA缺口积累，导致对同源重组修复的依赖性增加，并驱动PARP过度活化和PARP抑制剂敏感性。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6161 靶向抑制性中性粒细胞的染色质脆弱性可恢复抗肿瘤免疫
研究发现肿瘤诱导的抑制性中性粒细胞依赖mSWI/SNF染色质重塑维持其病理状态。两种口服mSWI/SNF ATP酶拮抗剂（降解剂和催化抑制剂）在PD-1阻断耐药的同系肿瘤模型中实现免疫依赖性肿瘤控制，并增强检查点疗法疗效。
推荐理由：研究揭示了抑制性中性粒细胞依赖的染色质可塑性靶点，并展示了两种口服小分子在PD-1耐药模型中的协同潜力。
bioRxiv Genomics精选评分6262 21种成人组织的单核多组学基因调控图谱
研究构建了一个包含21种成人组织、459,856个单核转录组和染色质可及性图谱，识别了超过100万个候选顺式调控元件及其与基因的关联。图谱揭示了细胞身份主导、组织环境微调的调控模式，并基于此训练了序列功能模型来预测548,656个精细定位变体的染色质可及性效应。
推荐理由：该图谱整合了21种成人组织的多组学数据，为解析非编码遗传风险提供了细胞类型特异性的调控框架。
Nature Genetics精选评分4545 Euchromatin forms condensed domains with short active regions on the surface
结合 micro-C 和成像数据的模拟揭示了从核小体到簇再到结构域的染色质组织一致性视图。结果显示，大多数常染色质区域形成紧凑结构域，但短调控元件高度暴露于表面。该研究为理解染色质三维组织提供了新视角。
Cell精选评分5050 逆转录转座子通过类融合蛋白实现细胞间直接传播
逆转录转座子可通过一种不依赖典型包膜蛋白的机制感染邻近细胞。该机制利用一种小型类融合蛋白介导细胞间的直接传播。这一发现揭示了逆转录因子横向传播的新途径。
Nature精选评分5858 TRAM通过释放原myddosome促进Toll样受体非依赖的信号转导
研究发现TRAM蛋白能够促进原myddosome从TLR-TIRAP复合体中释放，形成胞质myddosome并维持持久信号转导。通过CRISPR筛选和生化实验证实TRAM缺失导致MyD88复合体滞留于细胞膜，信号提前终止。该机制区别于TRAM在TRIF通路中的已知功能，为炎症疾病治疗提供新方向。
推荐理由：研究揭示了TRAM在Toll样受体信号通路中促进myddosome成熟的新机制，为炎症和免疫调节提供了潜在靶点。
Molecular Cell精选评分4949 连接组蛋白 H1.0 通过组蛋白伴侣介导的多条途径装载到核小体上
研究发现连接组蛋白 H1.0 通过多条途径装载到核小体上。H1.0 可直接结合核小体和 DNA，而 DNA 结合的 H1.0 具有流动性但不会装载到核小体上。组蛋白伴侣通过增强 H1.0 与核小体的结合、提高其流动性以及通过 DNA 滑动机制来促进 H1.0 的装载。
medRxiv Oncology精选评分5656 染色质调节因子突变谱揭示与免疫检查点治疗生存改善相关的癌种特异性及跨癌种复发基因集
研究通过发现和验证队列分析了10种癌症类型，发现每种癌症都存在一组与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后生存改善相关的染色质调节因子（CR）基因突变。跨癌种存在一组复发性CRs与ICI疗效改善相关，且多个CR突变共现可进一步改善生存。CR突变组肿瘤突变负荷（TMB）更高，肿瘤微环境存在癌种特异性差异。
推荐理由：研究识别了多个癌种中与免疫检查点抑制剂疗效改善相关的染色质调节因子突变组合，为生物标志物开发提供线索。
Molecular Cell精选评分5050 Cohesin 在细胞分裂中的保留通过 Cdk9 介导的 RNAPol2 激活促进转录重启
Cohesin 在细胞分裂过程中的保留对于组织相关基因的转录再激活具有关键作用。研究人员通过体内标记、细胞周期同步和急性蛋白耗竭等方法，揭示了 cohesin 在分裂期退出时首先接触染色质的行为。该发现阐明了 cohesin 在转录调控中的一个新机制。
Molecular Cell精选评分6565 ECAS双模块复合物耦联转录延伸与RNA加工
项洋等人鉴定出ECAS染色质相关复合物，该复合物将延伸模块与剪接体相关内含子结合复合物耦联。AQR/XAB2依赖的ECAS功能驱动RNA聚合酶II的延伸、新生RNA加帽及共转录剪接，并在MLL重排白血病起始、维持及白血病干细胞功能中起关键作用。
推荐理由：研究将转录延伸与RNA剪接功能耦联于一个复合物，为理解白血病发生提供了新的分子机制视角。
Molecular Cell精选评分5959 5-氮杂胞苷通过耗竭染色质相关 RNA 上的 5-甲基胞嘧啶诱导白血病细胞毒性
Gao 等人揭示临床药物 5-氮杂胞苷通过耗竭 RNA 上的 5-甲基胞嘧啶诱导转录抑制，而非仅作为 DNA 去甲基化剂。m5C 的缺失破坏了 MBD6 介导的 H2AK119ub 去除和 SRSF2 介导的 H3K27ac 沉积，从而通过细胞周期紊乱和 DNA 修复缺陷引发白血病细胞死亡。
推荐理由：研究揭示了 5-氮杂胞苷通过 RNA m5C 耗竭而非仅通过 DNA 去甲基化发挥作用的机制，为理解其细胞毒性提供了新视角。
顶刊论文（社媒热度）精选评分5454 GPN-Star：整合物种树和比对信息的基因组预训练网络提升全基因组功能约束预测
GPN-Star 是一种基于系统发育感知架构的基因组预训练网络，利用全基因组比对和物种树显式建模进化关系。该模型在人类基因组编码和非编码区的多种变异效应预测任务中达到最优性能，能更好优先识别致病性和精细定位的GWAS变异，并提升罕见变异关联检验的效能。研究还展示了该框架在五种模式生物中的可推广性。
推荐理由：该模型整合了物种树和全基因组比对，在编码和非编码区变异效应预测中优于传统进化模型和现有基因组语言模型。
顶刊论文（社媒热度）评分4141 CENP-A 伴侣复合体在空间上组织着丝粒结构
CENP-A 伴侣复合体在脊椎动物细胞间期具有组织着丝粒空间结构的新功能。该复合体在由 CENP-A 和 CCAN 组成的壳状结构内部形成一个染色质稀少的中央腔，其存在（而非其掺入 CENP-A 的活性）是形成此结构所必需的。CENP-C 通过招募伴侣蛋白 HJURP 对这一结构的形成至关重要。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6060 非编码转录调控长程基因调控的发育动力学
研究通过活体成像发现，果蝇胚胎中源自不同调控元件的非编码RNA（ncRNA）的连续转录是基因激活的基础。单等位基因共可视化显示，最佳的基因激活仅需中等水平的增强子活性。破坏增强子相关的ncRNA会导致基因过早激活，表明ncRNA控制了发育中基因表达的时机。研究还表明增强子转录可以调控复杂调控景观内的长程相互作用。
推荐理由：研究通过活体成像直接观察单个等位基因，揭示了增强子转录如何调控基因激活的时机，为理解发育中基因表达的时序控制提供了机制性证据。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）评分6262 西湖大学俞晓春团队在Science发表论文：完成小鼠基因组T2T组装并补齐Y染色体缺口
西湖大学生命科学学院俞晓春课题组2024年12月5日在Science发表论文，完成C57BL/6小鼠19条常染色体与X、Y染色体的端粒到端粒组装，其中Y染色体为全长95.21 Mb的mT2T Y，填补此前残留的25个缺口。
中文产业新闻（药渡 / pharmcube）评分6262 西湖大学俞晓春团队Science发表小鼠Y染色体端粒到端粒组装工作
西湖大学俞晓春团队在Science发表小鼠Y染色体的端粒到端粒组装工作，结束了此前Y染色体因结构复杂未完成组装的局面，使小鼠全基因组参考图谱趋于完整。
顶刊论文（社媒热度）精选评分5050 SWI/SNF 相关转录预起始复合物的结构基础
SWI/SNF 染色质重塑复合物被发现是转录机制的一个组成部分，与 RNA 聚合酶 II 预起始复合物、Mediator 及核小体结合，并二聚化形成一个 7 兆道尔顿的巨型复合物。
推荐理由：热度：X 浏览 1.2 万
顶刊论文（社媒热度）评分5252 Prefoldin 亚基 Gim3 调控减数分裂染色体分离并与细胞重塑偶联
研究发现 Gim3（prefoldin 复合物亚基）是芽殖酵母减数分裂染色体分离的关键调控因子。Gim3 缺失通过降低微管蛋白水平导致染色体分离缺陷和配子活力下降，并揭示减数分裂纺锤体对微管蛋白丰度更敏感。减数分裂染色体错误分离同样会干扰细胞重塑，表明这两个过程在配子形成中存在根本性偶联。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6161 人类转录因子DNA结合特异性扩展图谱研究
研究系统确定了332个推定和未充分表征人类转录因子中177个（53%）的DNA结合基序，通过体外和体内实验扩展了约130个新基序。这些基序在细胞结合位点中显著富集，揭示了数万个先前未知的保守直接结合位点，集中于启动子区域且可预测基因表达。
推荐理由：通过超过4000次实验确定了177个人类转录因子的DNA结合基序，扩展了约130个新基序并验证了体外与体内结合的一致性。
Cell精选评分6060 SWI/SNF相关转录前起始复合体的结构基础
冷冻电镜和遗传分析揭示SWI/SNF染色质重塑复合体是转录前起始复合体的组成部分。结构显示SWI/SNF通过稳定PIC组织和协同重塑+1核小体来促进转录起始。
推荐理由：通过冷冻电镜和遗传分析揭示了SWI/SNF在转录起始复合体中的结构作用，为理解染色质重塑与转录启动的偶联机制提供了直接证据。
顶刊论文（社媒热度）精选评分4242 聚焦核膜融合机制：多模型研究揭示核孔复合体组装关键步骤
Fischer、Maslennikova和Wang等团队整合了跨模型生物的遗传学分析、功能研究及分子模拟，以深入理解核孔复合体组装过程中的关键步骤——膜融合。这些发表在《Molecular Cell》上的研究揭示了核膜融合的分子机制。该发现为理解这一基本细胞过程提供了新的见解。
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顶刊论文（社媒热度）评分11 作者更正：组蛋白3赖氨酸27去甲基化酶在急性淋巴细胞白血病中的相反作用
本文是对发表于《自然》期刊的论文“组蛋白3赖氨酸27去甲基化酶在急性淋巴细胞白血病中的相反作用”的作者更正。更正内容涉及作者Panagiotis Ntziachristos和Aristotelis Tsirigos的同等贡献者声明，并更新了部分作者的单位信息。
顶刊论文（社媒热度）精选评分5454 酸性转录因子通过转录依赖和非依赖机制将基因组定位在核斑附近
研究发现基因组区域可通过酸性转录因子（AADs）自主定位到核斑附近，增强基因表达和剪接效率。通过分析COL1A1-SGCA基因座，鉴定出包含17个转录因子结合模体的600bp片段，其中四种酸性激活结构域具有染色质环境和转录依赖的核斑靶向功能，部分还具有转录独立的靶向活性。
推荐理由：研究揭示了酸性转录因子通过转录依赖和非依赖机制调控基因组定位的新机制，为理解核斑在基因表达调控中的作用提供了新视角。
顶刊论文（社媒热度）评分4747 Molecular co-accessibility identifies coordinated regulation between distant cis-regulatory elements
研究结合单分子足迹法与长读长测序，在果蝇基因组中量化了染色质可及性和转录因子结合在顺式调控元件间的共现频率。分析显示，顺式调控元件形成了具有共享单分子染色质可及性谱的特异性网络，且共可及性常见于通过染色质环化而靠近的远端元件之间。共可及的顺式调控元件在其细胞类型特异性可及性上表现出强协调性，表明协调的增强子激活是调控基因表达的广泛机制。
顶刊论文（社媒热度）评分5757 Torsins 通过组织 CLCC1 组装来保护内质网膜和脂质稳态
研究发现 torsin ATPases 是 CLCC1 寡聚化的关键调控因子，驱动 CLCC1 在膜失衡位点招募以激活 TMEM41B scramblase，从而维持内质网膜脂质平衡。小鼠模型中肝脏 torsinA 失活会导致巨大脂滴形成和严重 MASH，而外源 CLCC1 表达可逆转脂质紊乱。
顶刊论文（社媒热度）精选评分6363 亚核基因组区室化控制二价染色质活性
研究绘制了人皮质神经发生过程中基因组与核纤层和核斑点相互作用的高分辨率图谱，发现数百个神经元基因从核周区迁移至核斑点。位于核周区的二价基因（H3K27me3和H3K4me3）表达极低，迁移至核斑点后其染色质分辨率提高至H3K4me3单价态，转录水平增加八倍以上。核周区的抑制环境与转录延伸机器的空间隔离相关，表明基因的空间位置对其表观遗传调控至关重要。
推荐理由：研究通过高分辨率图谱揭示了核周区与核斑点的空间分隔如何调控二价染色质基因的表达状态，为理解神经发育的表观遗传调控提供了新范式。