重新激活胚胎 ζ-globin 基因可缓解重型 α-地中海贫血
Liu 等鉴定出在定型红系细胞中沉默胚胎 ζ-globin 基因的顺式调控元件，并据此设计的基因编辑策略可在小鼠和人类 α-地中海贫血疾病模型中将 ζ-globin 表达重新激活至治疗相关水平。DOI：10.1038/s41588-026-02770-0。
推荐理由：顺式调控元件的鉴定为缺乏成熟治疗手段的重型 α-地中海贫血提供了一条重新激活内源基因的编辑路径。
10月2日 · 周五
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Nature Genetics精选评分6161 Nature Medicine精选评分5656 黑色素瘤新辅助治疗五年生存更新：国际新辅助黑色素瘤联盟汇总分析
国际新辅助黑色素瘤联盟（INMC）对1,038例接受新辅助治疗的黑色素瘤患者进行汇总分析，比较免疫检查点抑制剂（ICI）、BRAF/MEKi及两者联合方案的3年与5年生存。结果显示，ICI单药或联合方案优于BRAF/MEKi；获得主要病理缓解的患者长期生存更佳。
推荐理由：汇总1,038例黑色素瘤新辅助治疗5年生存数据，ICI单药或联合优于BRAF/MEKi，为不同机制方案选择提供长期疗效对照。
Nature精选评分3939 Nature撤回CCR5 mRNA核糖体移码受miRNA及NMD通路调控论文
Nature撤回2014年发表的CCR5 mRNA核糖体移码受miRNA及NMD通路调控论文。调查显示CCR5序列含隐蔽3'剪接受体位点并产生人工剪接变体；用CMV启动子替代SV40且去除人工内含子的改进版双荧光素酶报告系统未检测到-1程序性核糖体移码，至少两个独立课题组复现了此结果。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5555 持续钠钾氯离子失衡增强铁死亡，salinomycin 与 digoxin 联用抑制耐药肿瘤生长
该预印本报道，在化疗耐药癌细胞中诱导铁死亡时，细胞内钠、钾、氯离子水平发生显著变化。salinomycin 与 digoxin 联用通过持续造成离子失衡，体外增强铁死亡并显著抑制体内肿瘤生长；同时 Kv7.2 和 CFTR 调节剂可在不依赖通道蛋白表达的条件下抑制铁死亡，提示其有望用于神经退行性疾病和肾脏疾病等铁死亡相关疾病。
推荐理由：该预印本将铁死亡与钠钾氯离子动态关联，salinomycin 与 digoxin 联用在耐药肿瘤体内模型中显示出抑瘤效果。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6666 HBZ与Fra-2对NF-κB的转录重编程驱动Tax阴性成人T细胞白血病/淋巴瘤的炎症性化疗耐药
本研究在Tax阴性的成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）中鉴定出Fra-2作为NF-κB p65的共激活因子，将p65的转录活性重定向至炎症基因。
推荐理由：在Tax阴性ATL中识别出Fra-2–NF-κB–IL-1β这一可药物靶向的耐药轴，并提示anakinra等现有药物可能恢复化疗敏感性。
bioRxiv Cancer Biology精选评分3737 胰腺导管腺癌在质子与碳离子原始及展宽布拉格峰辐照下的克隆存活与相对生物有效性
研究在180.1 MeV质子和352.4 MeV/u碳离子辐照PANC-1和BxPC-3胰腺导管腺癌细胞，沿布拉格曲线四个位点评估克隆存活与RBE。RBE随剂量平均传能线密度（LETD）升高而增加：质子RBE10远端超1.1，碳离子RBE10在PANC-1由2.3升至5.2、BxPC-3由1.3升至3.7。
bioRxiv Cancer Biology精选评分6464 三阴性乳腺癌模型显示中性粒细胞干扰素程序驱动抗PD1耐药
在三阴性乳腺癌临床前模型中，研究者通过纵向单细胞与空间转录组以及中性粒细胞特异性遗传扰动，鉴定出一种在肿瘤表型分叉前即出现的中性粒细胞ISG程序，并发现其持续激活与抗PD1耐药相关；早期减少IFN应答型中性粒细胞与治疗成功相对应，而在中性粒细胞中遗传破坏I型或II型干扰素信号可提升抗PD1疗效并促进持久抗肿瘤免疫记忆。
推荐理由：原文将中性粒细胞干扰素程序的早期动态与抗PD1疗效直接挂钩，读者可据此评估该程序作为外周血生物标志物候选的可行性。
顶刊论文（社媒热度 · Vault）精选评分6464 胰腺癌恶病质促进微环境的空间演化
研究用单细胞与 Xenium 空间转录组在胰腺癌样本中定义出由 SEMA4A+ 肿瘤细胞、AQP9+ 巨噬细胞和 LOXL2+ 癌相关成纤维细胞组成的恶病质相关微环境生态位。
推荐理由：原文用单细胞与 Xenium 空间转录组把胰腺癌恶病质生态位拆为 SEMA4A+/AQP9+/LOXL2+ 三类细胞并画出互作回路，对恶病质分型与靶点筛选有参照价值。
bioRxiv Cancer Biology精选评分4141 Smac模拟物Xevinapant以TNFα依赖方式增敏三阴性乳腺癌放疗诱导的细胞死亡
Xevinapant（AT406）在体外以TNFα依赖方式增强三阴性乳腺癌（TNBC）细胞放疗诱导性死亡，克隆形成实验中MDA-MB-231剂量增强因子达1.57。该增敏作用由TNF依赖性凋亡介导，提示Xevinapant联合放疗有望改善TNBC局部控制。
bioRxiv Genomics精选评分3838 乌干达及邻国恶性疟原虫种群结构与耐药性的全基因组特征分析
研究对2023年乌干达26个哨点的249份单克隆恶性疟原虫基因组进行测序，并与5个邻国公开数据比较。PfPX1的PIN单倍型（L1222P、M1701I、D1705N）全国流行率达70%，合并D384A者集中于北部和东部，D384Y单倍型跨坦桑尼亚边境传播。乌干达全境遗传多样性高、分化低，为区域疟原虫耐药基因组监测提供了2023年基线。
bioRxiv Genomics精选评分4444 系统发育动力学分析揭示登革病毒全球传播的不对称性与加速趋势
研究者基于1940年代以来的全球DENV基因组数据，通过系统发育动力学方法重建传播路径，发现当前城市登革病毒的多样性源于20世纪上半叶的亚洲。全球传播呈不对称格局，亚洲洲内传播密度最高并持续向非洲与美洲输出；DENV主要经南亚进入北美，自2010年起向美洲的传播速率明显加快。研究指出旅行量而非气候因素是塑造DENV长期传播格局的主导变量，提示其扩散将继续加速。
bioRxiv Cancer Biology精选评分5858 肿瘤抑制基因样突变标记白血病中剂量约束的依赖性
在急性早幼粒细胞白血病中，转录因子EBF3基因存在复发性杂合功能缺失突变，看似是肿瘤抑制基因，但对白血病生存却至关重要。研究发现，PML::RARA融合癌蛋白通过p300依赖性内含子增强子激活EBF3表达，但EBF3过量又会抑制增殖；患者突变通过杂合失活将EBF3活性优化在两端适应性约束的区间内。p300抑制可通过将EBF3压制至存活阈值以下来利用此约束。
推荐理由：研究通过急性早幼粒细胞白血病模型，解释了为何一个看似肿瘤抑制基因的突变反而标记了癌细胞依赖的基因，并指出p300抑制可能利用这种剂量约束。
中文产业新闻（药渡/pharmcube · Vault）精选评分6060 王洪/申龙/牛明明团队揭示FLT3信号适应性重塑驱动吉瑞替尼耐药新机制
王洪、申龙、牛明明团队在《Leukemia》发表研究，揭示了FLT3信号适应性重塑驱动吉瑞替尼耐药的新机制。FLT3-ITD突变通过PI3K-AKT、STAT5及RAS-MAPK等下游信号通路促进白血病细胞增殖，而吉瑞替尼治疗后出现的耐药限制了其长期疗效。
中文产业新闻（药渡/pharmcube · Vault）精选评分6262 Cell：IRF1接管IRF2转录控制驱动先天免疫细胞激活的机制
研究发现IRF1能够接管IRF2的转录控制权，驱动先天免疫细胞激活。IRF2原本促进Gasdermin D（GSDMD）等先天免疫相关基因表达，但其缺失会导致皮肤炎症。
中文产业新闻（药渡/pharmcube · Vault）精选评分6262 Cell：自体骨髓间充质干细胞外岩藻糖基化编辑用于骨质疏松治疗
Cell 发表研究探讨自体骨髓间充质干细胞外岩藻糖基化编辑用于骨质疏松治疗。天然 MSC 不表达 sLeX，缺乏与骨髓微血管 E 选择素结合能力，静脉输注后归巢至骨髓的能力有限。
Nature精选评分6868 交感神经激活与内源性逆转录病毒表达共同触发自身免疫性脱发
研究发现调节性T细胞缺失后，交感神经激活通过β2-肾上腺素受体诱导毛囊干细胞表达内源性逆转录病毒，进而激活cDC1细胞和CD8+T细胞攻击毛囊。在小鼠模型中，阻断交感神经信号或逆转录病毒活性可防止脱发，揭示了神经免疫相互作用在自身免疫性疾病中的新机制。
推荐理由：该研究通过小鼠模型揭示了交感神经激活与内源性逆转录病毒表达共同触发自身免疫性脱发的双打击机制。
Nature精选评分6161 TBK1/ULK1信号轴将溶酶体应激与TFEB激活相偶联
通过溶酶体的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，研究发现了一条不依赖营养的mTORC1信号调控通路，介导溶酶体对压力的适应，其失调是滤泡淋巴瘤发生的基础。
推荐理由：研究揭示了溶酶体应激通过TBK1/ULK1信号轴激活TFEB的机制，为理解滤泡淋巴瘤发生提供了新的分子基础。
Nature精选评分6161 GTAC：通过重编程GPCR内吞和降解实现受体拮抗的双功能抗体
研究团队开发了GTAC双功能抗体，利用转铁蛋白受体1的组成性内吞作用诱导GPCR降解。在AT1R、RXFP1、CCR6和BILF1等多个GPCR模型中，GTAC实现了皮摩尔到纳摩尔级的受体降解效力，信号抑制效果比传统拮抗剂强10-100倍。该平台还展示了在iPSC心肌细胞、原代T细胞和银屑病小鼠模型中的功能活性。
Nature精选评分6464 转录暂停和延伸调控因子介导体细胞超突变
研究鉴定了介导激活诱导脱氨酶染色质招募及其停滞聚合酶II底物生成的分子因子和机制。这些发现揭示了体细胞超突变过程中的关键调控环节。
推荐理由：研究揭示了体细胞超突变中关键酶招募和底物生成的分子机制，为理解抗体多样性提供了新视角。
Nature精选评分6060 人源 tau 蛋白株在小鼠脑中呈现朊病毒样传播
小鼠实验表明，阿尔茨海默病和皮质基底节变性来源的 tau 纤维在模板化播种过程中能保持其独特的结构。这一发现支持了 tau 蛋白株特异性传播和疾病建模的机制。
推荐理由：实验展示了不同 tau 蛋白病来源的纤维在体内传播时能保持其独特的结构特征，为疾病建模提供了分子基础。