丹麦二期试验评估曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性食管鳞癌并以空间蛋白组学定位 B7-H3 互补靶点

HER2靶向治疗的成功经验主要来自乳腺癌：曲妥珠单抗用于辅助化疗后的HER2阳性早期乳腺癌可显著减少复发事件^[3]，与多西他赛联用作为转移性疾病一线治疗提高了缓解率并延长生存^[4]；此后T-DM1在 新辅助治疗后有残留病灶的辅助治疗中确立地位^[5]，T-DXd又在晚期乳腺癌中显示优于T-DM1^[7]，其获益进一步扩展至HER2-low人群^[2]乃至内分泌治疗后HER2-low及超低表达患者^[6]，促使学界重新审视HER2阳性/阴性的二元分类体系^[1]。相比之下，食管鳞癌（ESCC）中HER2靶向治疗尚未确立，肿瘤内HER2的空间异质性也缺乏系统刻画，这正是本研究切入的问题。

研究团队在全国范围内推行反射性HER2检测，共筛查806例患者，62例（7.7%）符合常规HER2阳性标准；随后开展以曲妥珠单抗为基础的化学免疫治疗II期试验（NCT05170256），在试验提前终止前共纳入15例。主要终点6个月无进展生存率为46.7%（95% CI 21.3–73.4%），11例可测量病灶患者中6例获得部分缓解；毒性不容忽视，15例中13例发生≥3级不良事件。转化研究部分，研究者对8例患者的638个空间区块进行基于Deep Visual Proteomics的分析，发现HER2仅在48.7%的区块中可检出，且在纤维化微环境中检出显著减少（校正OR 0.10）；空间靶点筛选进一步显示B7-H3在HER2低检出的纤维化微环境中富集（校正OR 7.10）。

这项工作把乳腺癌领域的两条经验带到了ESCC。其一，严格的生物标志物筛查是靶向治疗的前提——7.7%的阳性率界定了潜在获益人群相当有限；其二，空间异质性意味着单靠HER2可能难以覆盖整个肿瘤，而空间蛋白组学不仅量化了HER2在纤维化区域的丢失，还提名了B7-H3这一互补候选靶点。这与乳腺癌中HER2的预测价值随检测与治疗手段演进而不断被重新界定的历程^[1][2]形成了有意味的对照。

当然，局限同样突出：试验提前关闭、仅15例受试，主要终点的置信区间宽达21.3–73.4%，≥3级不良事件比例高，蛋白组学分析也仅基于8例患者。HER2靶向方案在HER2阳性ESCC中的确切疗效，以及B7-H3等互补靶点能否转化为联合策略，仍有待更大规模的前瞻性研究回答。