FDA传统批准pembrolizumab单药或联合berahyaluronidase alfa-pmph用于不可切除或转移性TMB-H实体瘤，TMB-H阈值更新至≥13 mut/Mb

此前研究已表明，肿瘤突变负荷（TMB）与T细胞炎症基因表达谱（GEP）具有联合预测价值，二者相关性低，并分别反映新抗原性和T细胞激活的不同特征；但并非所有患者都会应答^[2]。TMB在不同检测平台间的测量不一致，也一直是其临床适用性面临的难题^[4]。2020年6月16日，FDA基于KEYNOTE-158中102例TMB≥10 mut/Mb患者的客观缓解率29%（95% CI，21%–39%），以及57%的缓解持续至少12个月，批准了相应适应证^[1]。

2026年10月16日，FDA将 pembrolizumab（Keytruda）或 pembrolizumab 与 berahyaluronidase alfa-pmph（Keytruda Qlex）的既往加速批准转换为传统批准，适用于成人及儿童经FDA授权检测确认TMB-H、且定义为TMB≥13 mut/Mb的不可切除或转移性实体瘤患者；患者须在既往治疗后进展，且没有满意的替代治疗。适应证同时由≥10 mut/Mb收紧至≥13 mut/Mb，原因是TMB为10至低于13 mut/Mb患者的疗效未得到确认。

疗效证据来自KEYNOTE-158的队列M及队列A至J：队列M前瞻性纳入TMB-H且非MSI-H患者，A至J则对多种既往治疗实体瘤队列进行预设回顾性分析。共220例TMB≥13 mut/Mb患者接受至少一剂pembrolizumab，其中队列M 145例、队列A至J 75例；合并ORR为36%（95% CI，30%–43%），58%的患者缓解持续至少12个月。安全性与已知单药特征一致，标签警示包括免疫介导不良反应、输注相关反应、异基因造血干细胞移植相关并发症及胚胎-胎儿毒性。

此次更新在证据状态和人群界定上均向前推进：TMB-H阈值提高至≥13 mut/Mb，并将监管结论由加速批准转为传统批准，而非简单沿用≥10 mut/Mb范围。局限在于KEYNOTE-158为非随机Ⅱ期研究^[3]，此次证据还包含回顾性队列，摘要仅报告ORR和DOR，未提供总生存期或无进展生存期结果；TMB跨平台测量一致性也仍待解决^[4]。