1,000例结直肠癌的临床注释蛋白质组与组织学资源

结直肠癌的异质性早有共识：其遗传不稳定性主要沿染色体不稳定与微卫星不稳定两条路径演进^[1]。为把这种异质性转化为可用的临床分层，国际联盟曾将多套转录组分类体系凝聚为四个共识分子亚型（CMS），其中MSI免疫型预后较好、间质型预后较差^[2]；微环境的免疫与基质组成与这些亚型高度相关，并具预后和精准免疫治疗意义^[5]；单细胞工作又在上皮内部识别出iCMS2/iCMS3两种细胞状态，进而提出IMF五亚型框架^[4]。但这些体系几乎都建立在DNA与RNA层面，蛋白层面的系统刻画长期滞后——以往的多组学资源蛋白覆盖有限，如34个细胞系资源仅定量了297个蛋白^[3]，而要把分子分型与真实的组织形态、临床过程连接起来，恰恰需要蛋白质组这一层的证据。

这项研究把资源建在了蛋白质层面：作者构建了迄今接受蛋白质组深度刻画的最大结直肠癌队列——1,000例未接受治疗的病例，整合深度蛋白质组、靶向基因测序、全切片病理图像与临床随访。从蛋白质组出发，他们定义出六个亚组：其中两个再现了已知的MSI与间质型类别；染色体不稳定这一主要类别被解析为三个功能亚组，其中一个呈惰性病程、预后良好；另有一个罕见、此前未被认识的亚组，预后不良。这些亚组与临床病程、化疗相关生存、驱动突变以及预测的药物反应均相关联，且分类规则可迁移到独立队列。

它相对已有认识的推进，在于分型的逻辑变了：亚组由协同变化的多蛋白程序定义，因此必须用多蛋白分类器而非单一标记物来判定，这意味着单一标志物不足以承担分型任务；同时，配套的全切片图像库为从组织形态推断蛋白亚型建立了基准，把蛋白质组与计算病理学直接对接。所有数据与分类算法均开放发布，作为功能性结直肠癌分层和计算病理学研究的公共参照。

局限与未解的问题同样清楚：由于必须依赖多蛋白分类，这些亚型难以通过常规单一标志物检测直接落地，临床转化还有赖于所发布的分类器在更多前瞻性场景中的检验；而亚型与化疗生存、药物反应目前仍是关联与预测层面的注释，能否据此直接指导治疗选择，尚待回答。