EP300降解联合AKT抑制在骨肉瘤异种移植模型中减缓肿瘤生长并延长生存
Combination therapy reveals potential vulnerability in aggressive osteosarcoma
圣裘德儿童研究医院团队发现，EP300降解与AKT抑制联用在患者肿瘤来源的小鼠异种移植模型中产生协同效应，减缓肿瘤生长并延长生存。多数对EP300降解敏感的骨肉瘤样本存在AKT通路激活突变，敏感肿瘤的总体蛋白生成速率也低于抵抗肿瘤；这些突变可能作为组合方案的敏感性生物标志物。
发生了什么
2026年10月20日，St. Jude儿童研究医院共同主导的团队在Journal of Experimental Medicine发表论文（DOI: 10.1084/jem.20251898），在骨肉瘤中测试EP300降解剂（PROTAC）与AKT抑制剂的联合方案。在患者肿瘤的小鼠异种移植模型中，该组合减缓了肿瘤生长并延长生存期，而对EP300降解敏感的骨肉瘤样本大多携带使AKT通路高活性的突变，提示这些突变可能作为疗效预测的生物标志物。研究者还发现敏感肿瘤的全局蛋白生产速率低于耐药肿瘤，耐药肿瘤似乎靠整体加快蛋白生产来'跑赢'降解。
为什么重要
骨肉瘤已40年没有新药获批，复发和转移患者对现有疗法反应最差，这项研究把AKT突变作为分层标志物，将EP300降解与已有的FDA获批AKT抑制剂配对，给出一条基因型指导的联合用药路径，尤其可能惠及转移性患者。机制上它回答了蛋白降解剂领域一个悬而未决的问题——为什么同类降解剂在不同肿瘤中疗效参差，答案指向全局蛋白生产速率，这一判断逻辑可迁移到其他正在开发PROTAC的疾病。AKT过表达在人类骨肉瘤中促进细胞存活、转移和成瘤此前已有报道[1]，EP300降解在神经母细胞瘤中曾引起广泛的基因表达丢失[2]，本研究把这两条线索在骨肉瘤里接到了同一套基因型驱动的用药策略上。对儿科肿瘤医生和PROTAC研发者来说，AKT高活性突变加上蛋白生产速率，可能是未来的患者筛选维度。
还缺什么
材料未披露联合方案中具体的EP300降解剂和AKT抑制剂品种，也未给出小鼠实验中生存期延长或肿瘤生长减缓的量化数据。走向临床前还需回答：用什么测序标准界定AKT通路高活性、蛋白生产速率能否转化为可操作的伴随检测、该组合在转移性患者中的验证计划如何安排，这些均待确认。据报道这项工作此前曾以AACR会议摘要形式报告[3]，与正式论文的差异可对照阅读。
- 1.Effect of Spicatoside a on Anti-Osteosarcoma MG63 Cells ... · mdpi.com 2026
- 2.EP300 Selectively Controls the Enhancer Landscape of ... · aacrjournals.org 2026
- 3.Brian J. Abraham's research works | St. Jude Children's ... · researchgate.net 2026
研究将AKT通路激活突变与部分骨肉瘤的EP300降解敏感性联系起来，为组合疗法的生物标志物筛选提供模型依据。
来源：Medical Xpress · medicalxpress.com