肺神经内分泌癌通过血清素诱导免疫抑制性巨噬细胞，驱动tarlatamab耐药

肺癌免疫治疗近年最重要的一步，是靶向DLL3×CD3的双特异性T细胞衔接器tarlatamab于2024年在美国获批用于小细胞肺癌（SCLC），为克服免疫检查点抑制剂（ICB）的原发与获得性耐药提供了临床概念验证^[1]。其I期试验在107例复发/难治SCLC患者中完成了0.003–100 mg的剂量探索与扩展，细胞因子释放综合征是最常见的治疗相关不良事件（52%）^[2]。但并非所有患者都对T细胞衔接器有效^[5]；在接受同类治疗的PDX模型中，晚期复发肿瘤DLL3表达降低提示抗原丢失是一种耐药机制^[7]。另一方面，在其他瘤种中，免疫抑制性巨噬细胞早已被证明介导免疫逃逸、限制检查点阻断与PARP抑制剂等治疗的疗效^[3,4]，肿瘤来源的代谢物如乳酸也能重编程巨噬细胞^[6]。肺神经内分泌肿瘤是否同样存在髓系介导的耐药途径，此前并不清楚。

Nomura等人的新研究给出了一个神经免疫层面的答案。他们在SCLC和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）中鉴定出一种对DLL3×CD3 T细胞衔接器和ICB的耐药机制：肿瘤来源的5-羟色胺通过HTR7信号将巨噬细胞程序化为免疫抑制表型，从而削弱抗肿瘤T细胞应答、限制免疫治疗疗效；同时，这一轴被证明是一个有治疗干预价值的弱点。

就耐药认识而言，这项工作把视角从肿瘤细胞层面的抗原丢失^[7]、以及通过整合CD137共刺激来增强T细胞浸润与功能的工程化策略^[5]，扩展到神经内分泌表型对肿瘤微环境的重塑：作为神经内分泌肿瘤特征分子的5-HT承担了“教育”巨噬细胞的角色，其逻辑与肝细胞癌中乳酸-NUPR1轴驱动TAM免疫抑制相呼应^[6]，也将“靶向免疫抑制巨噬细胞以逆转治疗耐药”的思路^[3,4]带入T细胞衔接器的情境。2026年的一篇同行评审文章在梳理单细胞与空间转录组研究时，同样将免疫抑制性巨噬细胞提名为潜在治疗靶点，并提及tarlatamab^[8]。

当然，从机制到临床尚有距离。消息材料未涉及患者层面的验证或干预数据，5-HT–HTR7轴如何在接受tarlatamab治疗的人群中检测、以何种方式与现有疗法联合以及靶向该轴的安全性，仍是待解的问题。