amylin 是否本应成为肥胖治疗药物的首选靶点？

淀粉样蛋白（amylin）作为胰岛β细胞共分泌激素，早已因其通过中枢神经回路调节饱腹感和体重而受到关注，普兰林肽等短效类似物虽证实能诱导显著、剂量依赖性的体重下降，却因半衰期短需每日多次注射而限制应用^[2]；研究进一步揭示淀粉样蛋白在下丘脑及奖赏回路（如腹侧被盖区至内侧前额叶投射）发挥厌食作用，并能与瘦素协同增强信号转导、放大减重效应^[1][3][5]。然而过去十年间，GLP-1受体激动剂因偶然发现的减重获益迅速占据肥胖药物主流，淀粉样蛋白靶点一度被边缘化。

近期多家药企推进的淀粉样蛋白管线重塑了竞争格局。诺和诺德CagriSema（卡格列汀联合司美格鲁肽）已于2025年12月向FDA申报，预计本季度获批决定；REDEFINE-1/2试验显示68周体重下降22.7%，虽低于公司约25%的预期，但与现有GLP-1单药相当且脱落率低^[4]。同期REDEFINE-4直接对比中不敌礼来替尔泊肽，但REIMAGINE-5又击败礼来GIP/GLP-1双激动剂。礼来EloraTZP（依洛林肽联合替尔泊肽）IIb期48周实现23.3%减重，显著优于替尔泊肽单药14.8%及安慰剂3%，但因不良事件导致停药率达10.8%-27%（单药组0-10.8%、替尔泊肽组2.9%、安慰剂16.7%），耐受性权衡引发市场分歧。 Zealand/Roche的petrelintide II期最高达9.2%（28周）及>10%（42周）减重，耐受性接近安慰剂，但降糖表现平庸。辉瑞与诺和诺德为Metsera展开近百亿美元竞购，其超长效淀粉样蛋白I期36天安慰剂校正减重8.4%，侧面印证了该靶点的战略价值。

这些进展表明，淀粉样蛋白/GLP-1联合策略有望突破单一通路的平台期，为GLP-1无效或不耐受患者提供新选择；专家甚至认为若十年前以减重为核心，淀粉样蛋白本应是首选靶点。联合用药可降低GLP-1剂量从而改善耐受，CagriSema的低脱落率与petrelintide的安慰剂级副作用均支持这一逻辑，EloraTZP的高疗效虽伴随安全性信号，仍推动其进入III期。

但关键问题仍存：CagriSema未达内部预期且直接对比落败，EloraTZP的高停药率能否在III期通过剂量优化缓解，petrelintide的减重幅度是否足以支撑商业定位，均待后续数据验证。长期安全性、疗效持久性、与新一代多靶点激动剂的差异化定位，以及监管审批后的真实世界表现，仍是决定淀粉样蛋白能否从“潜力靶点”转为“核心支柱”的未知变量。