靶向TGFβ通路增强CAR T治疗高级别胶质瘤的疗效

胶质母细胞瘤等高级别胶质瘤的免疫治疗一直受制于高度免疫抑制的肿瘤微环境。肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞是胶质瘤微环境中占主导的免疫细胞群体，驱动包括免疫抑制在内的多种肿瘤标志特征 ^[1]；胶质瘤微环境产生的 CCL2 可招募调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞，介导局部免疫抑制 ^[2]，胶质瘤分泌的趋化因子也能优先引导调节性 T 细胞迁移 ^[3]。因此，单纯激活免疫往往不够——即便是免疫健全小鼠模型中的检查点阻断，也需联合多种通路才能获得较高治愈率 ^[4]。CAR T 细胞疗法虽为高级别胶质瘤带来希望，但肿瘤微环境中的乳酸积累、外腺苷信号等代谢与免疫抑制回路仍会削弱其效力 ^{[5, 6]}，而阻断 CXCL12/CXCR4 等髓系招募通路的策略则显示出重塑微环境的潜力 ^[7]。换言之，领域内的共同瓶颈在于：CAR T 在胶质瘤中确有临床获益，但患者间反应差异巨大，缺乏可靠的疗效预测因素和明确的增敏靶点。

这项由 City of Hope 团队开展的新研究正是从这一临床异质性入手。作者依托其此前局部递送 CAR T 细胞治疗高级别胶质瘤的 I 期临床试验，发现肿瘤腔液（TCF）中的 TGFβ 水平在 CAR T 治疗后下降，且较低的 TGFβ 水平与更好的患者应答正相关。按治疗前基线 TCF 中 TGFβ 水平分层后，单细胞 RNA 测序显示，TGFβ 高水平患者的肿瘤组织中血管生成、上皮-间充质转化相关基因以及 IL6 和 SLRP 通路显著上调；而 TGFβ 低水平患者中 IL2、趋化因子信号和 NK 介导的细胞毒性通路显著增强。这提示 TGFβ 或许既是预后标志物，也是可干预的负性调控因子。

在临床发现的基础上，作者转向临床前验证：在同基因小鼠胶质瘤模型中，全身给予 TGFβR1 抑制剂显著提升 CAR T 疗效，并伴随肿瘤微环境改变，有利于内源性 T 细胞和 CAR T 细胞的表型与迁移；进一步的机制实验表明，无论通过 TGFβR1 抑制剂还是 CRISPR/Cas9 敲除 TGFβR2（TGFβR2-KO）抑制 CAR T 细胞自身的 TGFβ 通路，都能显著增强 CAR T 细胞的扩增和抗肿瘤活性。值得注意的是，该团队此前已在临床前研究中报道 TGFβR1 抑制剂 LY3200882 预处理可增强 CAR-T 疗效^[8]，本次工作则将其推进到以患者肿瘤腔液 TGFβ 为分层依据的临床关联层面。

相对于既有认识，这项工作的推进在于：把胶质瘤微环境中弥漫性的免疫抑制问题 ^{[1, 2]} 聚焦到 TGFβ 这一可测量的可溶性因子上，并提供了从患者分层、单细胞病理特征到小鼠模型干预的完整证据链，说明联合 TGFβ 通路抑制有望同时改善微环境和 CAR T 细胞自身功能。当然，作为预印本发表的结果仍有局限：临床关联来自单中心 I 期试验的有限样本，TGFβR1 抑制剂与 CAR T 联用在患者中的安全性和有效性尚待前瞻性检验，TGFβR2 敲除能否安全转化为可制造的临床产品也仍是悬而未决的问题。