WRN缺失在TA丰富串联重复序列处产生致癌重排

Werner综合征是一种常染色体隐性遗传、以基因组不稳定和早衰为特征的疾病，伴明确升高的肿瘤风险^[1]；一项汇集189例患者、248例肿瘤的系统综述显示，甲状腺肿瘤、恶性黑色素瘤与脑膜瘤合计约占全部报告的三分之二^[1]。然而，这种特征性肿瘤谱背后的致病机制长期悬而未决。与此同时，WRN研究在肿瘤领域的重心落在另一条线上：微卫星不稳定（MSI）肿瘤对WRN解旋酶形成合成致死依赖，其耗竭可在MSI模型中选择性诱发双链DNA断裂、凋亡和细胞周期阻滞^[2]；在MSI-H的结直肠癌与子宫内膜癌细胞中，WRN同样是选择性脆弱点，失活会带来严重的基因组完整性缺陷^[3]。学界由此知道WRN在何处关键，却难以回答生殖系WRN缺失究竟如何把细胞一步步推向黑色素瘤等特定肿瘤。

2026年10月以预印本形式发表的这项工作给出了一条机制通路^[4]。作者指出，WRN本可解开TA二核苷酸重复形成的二级结构，这一作用此前在错配修复缺陷肿瘤的扩增重复中已有定论；而他们进一步发现，WRN丢失还会使基因组中天然存在、未扩增的TA富集串联重复失去稳定，成为染色体断裂并发生重排的脆性位点。在黑色素瘤中，此类重排反复产生一段完全相同的15.7 Mb缺失，在转录水平激活TERT——这些肿瘤最早的驱动事件——并同时破坏CDKN2A/B、NF1等抑癌基因；同一类重排也出现在其他类型的WRN缺陷肿瘤中。

这项工作把两条原本平行的线索接通：它将WRN对TA重复二级结构的解旋功能从错配修复缺陷背景下的扩增重复延伸到原生、未扩增的串联重复，表明即便没有重复扩增，单纯WRN缺失也足以制造致瘤性结构变异，从而为机制长期不明的Werner综合征肿瘤易感性^[1]提供了因果层面的解释，并提示TA富集串联重复的脆性重排可能是一条被低估的、既能激活癌基因又能打击抑癌基因的致癌途径。

当然，该结论目前仍以预印本形式呈现，有待同行评审和更多队列验证；WRN缺失引起的原位重复不稳定与MSI肿瘤中的WRN依赖^[2,3]在分子机制上如何统一、为何同一机制在体内偏好黑色素瘤与肉瘤等问题，仍需后续工作回答。