复发或难治性慢性淋巴细胞白血病的当代管理

慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗已进入靶向药物主导时代，一线方案以共价BTK抑制剂（cBTKi）或维奈托克为基础的固定疗程/微小残留病（MRD）引导方案为主，显著加深了缓解深度 ^[1][6]。伊布替尼确立了BTK抑制的里程碑意义 ^[3]，扎努替尼进一步证实了二代cBTKi在复发/难治（RR）患者中较伊布替尼的优势 ^[2]；维奈托克联合利妥昔单抗的固定疗程方案在MURANO研究中展现出优于苯达莫司汀方案的无进展生存获益，7年随访中位PFS达54.7个月，且支持疾病进展后的再治疗策略 ^[4][7]。然而，随着一线治疗强度提升，复发后治疗面临前所未有的复杂性：既往暴露于cBTKi和BCL2抑制剂的“双靶点耐药”患者增多，且需在疾病生物学、既往缓解持久度、合并症及耐受性之间权衡。

本文系统梳理了RR CLL/SLL的当代管理策略，强调复发时需整合临床状态、既往治疗、进展动力学、里氏转化筛查及基因组重评估（特别是获得性耐药突变与TP53异常）。后续治疗选择呈现多元化：二代cBTKi（阿卡替尼、扎努替尼）持续治疗提供持久疾病控制且耐受性优于伊布替尼；维奈托克单药持续或固定疗程维奈托克-利妥昔单抗获得高缓解率与长期缓解，部分患者可行再治疗；非共价BTK抑制剂匹妥布替尼在cBTKi治疗失败后仍显示有意义疗效 ^[5]；CAR-T细胞治疗（利索基因马鲁塞）在重度预治疗人群中展现实质疗效；异基因造血干细胞移植仍为双靶点耐药精选患者的选项；BTK降解剂、新一代BCL2抑制剂及双特异性抗体等新兴疗法有望重塑格局。

相较于既往聚焦单一药物或疗线的研究，本文构建了一个动态的治疗排序框架，将疾病生物学特征、既往缓解深度与持续时间、患者个体因素及后勤条件纳入决策矩阵，明确了基因组重评估在指导靶点选择中的核心地位，并整合了细胞治疗与移植在晚期排序中的定位。这种全程化、个体化的视角，回应了固定疗程一线治疗普及后“复发后如何接续”这一临床核心困惑。

尽管如此，最优排序仍处于探索中：不同疗线间交叉耐药机制、MRD阴性转化后的治疗停药与再启动时机、新兴药物在早期疗线的定位等关键问题尚无定论。随着治疗武器库扩充，个体化方案制定与临床试验参与仍是改善RR CLL/SLL预后的关键路径。