化疗药物心脏毒性细胞类型特异性反应的遗传决定因素

多柔比星（DOX）与5-氟尿嘧啶（5-FU）是多种肿瘤的有效药物，但相当一部分患者会出现严重到足以中断治疗的心血管不良事件，从而延长化疗进程、降低疗效。个体易感性差异背后的遗传因素早已被关注，但证据长期零散：一项系统综述纳入40项研究，其中35项采用候选基因策略，全基因组研究仅5项，共在20个基因中报告25个显著变异，且多数研究的方法学效度存疑^[1]。此后工作仍以小样本候选基因分析为主，如81例乳腺癌患者的药物代谢基因变异研究^[3]、HLA区域9个基因18个SNP的预实验^[4]；模型上则多依赖体外细胞毒性实验^[5]。人活体心肌切片虽直观展示了患者间对DOX敏感性的差异^[2]，诱导多能干细胞来源心肌细胞也被提议用于心脏毒性药物基因组研究^[6]，但一直缺少能同时分辨多种心脏细胞类型、又可做遗传解析的体系。

这项研究构建了这样的体外模型，可刻画化疗药对心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等多种心脏细胞类型的作用，并用单细胞RNA测序在46名个体、14种细胞类型中刻画对DOX和5-FU的转录响应，鉴定出数百个修饰心血管转录响应的表达数量性状位点（response eQTL）。这些基因中包含既往已与药物性心脏毒性或心血管疾病关联的ABCB4、HAS3、TNFRSF1A和OGFR；超过三分之一的药物响应基因在DOX与5-FU之间共享，提示预测DOX心脏毒性的基因或可延伸至5-FU。在GWAS信号与药物响应eQTL的可信共定位中，作者发现一个与缺血性心脏病相关的位点同时也是IL6R的DOX响应eQTL，而IL6R此前被提名为心脏病的可成药靶点，其配体IL6是蒽环类心脏毒性的候选生物标志物。

相对于以往以候选基因和临床表型为主的研究路径^[1][5]，这项工作把心脏毒性遗传易感性研究推进到细胞类型分辨的分子响应层面，可以在不依赖先验假设的情况下系统检出调控药物响应的变异，并通过与共有病GWAS共定位，将药物响应调控与常见心血管病遗传学联系起来。响应eQTL基因与已知心脏毒性基因的重合，以及两种药物间共享响应基因的高比例，都为开发基于基因型的化疗分层预测工具提供了依据。

当然，结论来自体外模型和46人的样本；这些response eQTL能否预测真实患者的心脏毒性、能否推广到目前尚无药物基因组检测建议的成人群体^[5]，仍有待临床队列验证，体外体系对整体心脏病理生理的再现程度也需进一步检验。