乳腺癌中胞质 5hmC 揭示 RNA 羟甲基化

此前研究主要把5hmC放在DNA表观遗传框架中理解：5mC可由TET酶氧化为5hmC，相关发现集中于发育、分化和癌症领域；但全局及位点特异性5hmC的检测一直是技术难点，TET在部分癌症中的突变也可能改变其活性及5mC/5hmC格局^[1]。此外，传统方法未必能区分5mC及其氧化衍生物，因此发展能够区分这些碱基的检测方法十分重要^[2]。相比之下，RNA修饰能够影响转录本稳定性和加工，而RNA羟ymethyl化在乳腺癌中仍未被充分探索。

这项研究将问题推进到RNA层面。作者在乳腺癌细胞系和人乳腺癌组织中，通过免疫检测和数字病理发现可量化的胞质5hmC信号，且人组织中的信号更为突出；随后又采用经改造、对RNase敏感的RNA特异性ELISA进行验证，结果支持该信号反映总RNA和mRNA的羟甲基化。

组织分析显示，胞质5hmC在三阴性（ER-/PR-/HER2-）和3级肿瘤中显著富集，并与组织内胞质TET2、TET3增加相关；TCGA分析还显示TET3上调。作为候选机制，TET3表达与RNA加工及剪接体相关转录本相联系；在3个三阴性乳腺癌细胞系中敲低TET3后，部分相关靶标减少，这一观察又在70个DepMap乳腺癌细胞系中得到独立支持。

相对于既有以DNA 5hmC为主的认识，这篇论文把乳腺癌中的胞质定位信号延伸到了总RNA和mRNA羟甲基化，并将TET3与RNA加工、剪接相关转录本的变化联系起来，同时指出三阴性和3级肿瘤中的信号富集。不过，就所给摘要而言，现有证据主要是表达关联和敲低效应，尚不足以证明TET3直接催化RNA羟甲基化或由此驱动肿瘤进展；样本规模、效应大小及临床意义也未交代。因而，相关机制的因果性及其在乳腺癌中的适用范围仍有待进一步验证。