首创 LZK 抑制剂 compound #63 在头颈与食管鳞癌中抑制肿瘤并增强 EGFR、PI3K 通路阻断效果

此前，头颈鳞癌（HNSCC）的靶向治疗已围绕EGFR和PI3K展开：EGFR靶向是率先显示生存优势的分子策略，西妥昔单抗当时也是美国FDA批准的HNSCC靶向药，但EGFR靶向尚未实现个体化；PI3K-AKT位于EGFR下游，约20%的HNSCC存在PIK3CA突变^[1]。PKI-587在EGFR耐药头颈癌模型中增强西妥昔单抗敏感性，为PI3K/mTOR与EGFR联合抑制提供了临床前依据^[3]。与此同时，约70%的HNSCC存在MAP3K13扩增或过表达；既往研究已证明，小分子抑制LZK催化活性可降低扩增细胞活性并抑制肿瘤生长，PROTAC诱导LZK降解亦可降低这些细胞的活性^[2]。真正的卡点，是缺少强效且高选择性的LZK小分子。

本论文从DLK抑制剂GNE-3511出发，经系统改造获得75个化合物，筛出结合亲和力达皮摩尔级的#63。药理抑制显示，#63可抑制LZK激酶活性、下调致癌效应因子c-MYC，并在较低浓度下抑制HNSCC和ESCC细胞存活；动物实验同样显示其对两类肿瘤具有抑瘤活性。与此前的靶点验证工作相比^[2]，本研究将LZK推进到系统小分子优化和体内药效评估阶段。

研究随后大规模筛选研究性及FDA批准药物，发现LZK抑制与EGFR、PI3K通路靶向药存在协同。#63联合西妥昔单抗或阿培利司，均较相应单药显著加强肿瘤抑制；#63与PAC-XL联用又较#63单用进一步增强抗肿瘤活性，并改善PAC-XL疗效。PAC-XL是以西妥昔单抗为基础、携带双PI3K/mTOR抑制剂BGT226的抗体偶联药物。由此，本研究不仅优化了LZK小分子，还评估了EGFR/PI3K联合方案及抗体偶联药物组合，显示抑制LZK可增强这些定向治疗的活性。

局限也很清楚：论文材料呈现的证据仍集中于细胞和动物实验，未提供#63的人体疗效、剂量或安全性结果；大规模筛选发现的协同能否转化为患者中的稳定获益，仍需临床验证。