注意缺陷多动障碍患者与非患者儿童期至青春期 DNA 甲基化的遗传与环境关联因素

注意缺陷/多动障碍（ADHD）的风险同时来自遗传与环境因素，但承载这种风险的分子机制至今不明，DNA甲基化（DNAm）被视作一条候选通道。环境如何“写入”甲基化已有相当证据：儿童期家庭社会经济地位与早期社会、物理环境可预测成年早期炎症相关基因的DNAm^[2]；生命历程各阶段社会经济地位及社会流动性与应激和炎症相关基因的甲基化有关^[3]；邻里层面的劣势亦与18岁时的DNAm差异相关^[4]；逆境的作用还存在时间窗，3岁前暴露的时机比累积或近期效应更能解释7岁时的甲基化差异^[1]。ADHD领域也有DNA甲基化与持续性ADHD相关的报道^[5]。不过既有证据多为成年、单时间点的测量，遗传变异与环境因素如何在ADHD相关的具体位点上共同塑造儿童期甲基化的纵向变化，一直悬而未决。

这项新研究在一个纵向儿童队列的两个重叠子样本中直击该问题：对第3波唾液采样时具有遗传与表观数据的113名儿童（9.47–11.86岁）做甲基化数量性状位点（meQTL）分析；对126名儿童（9.5–11.9岁）用LASSO回归从第1–3波环境数据中筛选ADHD分组（缓解型、持续型、对照）与第3波DNAm的预测因子；再在75名具有多个甲基化时点的子样本中，用线性混合模型检验环境预测因子与纵向DNAm变化的关系及ADHD的调节作用。分析聚焦此前发现会随ADHD临床结局变化的12个CpG。结果显示，5个CpG共检出19个meQTL，最多解释40%的DNAm方差；另识别出17个与ADHD及第3波DNAm相关的环境预测因子。家庭收入越高，cg02208776随时间的甲基化下降越多；学校生活质量越高，cg11124426下降越多；尤为关键的是，缓解型ADHD中高收入对应的下降幅度大于对照组，而持续型ADHD呈相反模式。

与以往多以成年单时间点为终点的研究^[2][3][4]相比，这项工作把焦点移回儿童期内部，直接建模甲基化随时间的变化，并同时纳入遗传与环境两条线索：ADHD结局相关位点的甲基化既受遗传变异的强力约束，也随家庭收入与学校功能而变动，且ADHD轨迹会调节环境与甲基化的关联——高收入在缓解轨迹中表现为保护性因素。这一轨迹依赖的现象，也与既往纵向研究中缓解型ADHD在cg02208776、cg11124426等探针上与对照组平均甲基化存在显著差异的报道相互衔接^[6]。

当然，三个子样本规模有限（分别为113、126与75人），甲基化测自唾液而非神经组织，分析仅限于12个候选CpG，关联设计也无法确立因果；遗传与环境究竟如何在机制层面共同塑造ADHD相关的甲基化轨迹，这些外周信号能否映射中枢过程并预测临床转归，仍有待后续研究回答。