基于多模态机器学习的HR+/HER2-晚期乳腺癌无进展生存预后因素分析：来自MONALEESA III期试验

以CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的一线标准，其证据主要由MONALEESA系列III期试验奠定：一线ribociclib联合来曲唑在MONALEESA-2中显著延长无进展生存（PFS），中位随访26.4个月时中位PFS达25.3个月^[2]；ribociclib联合氟维司群在MONALEESA-3中使中位PFS从12.8个月延长至20.5个月（HR 0.593）^[3]，并在中位56.3个月的随访中显示总生存获益^[4]；MONALEESA-7则将该策略在绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者中进行了评估^[1]。然而疾病进展仍难避免，真实世界数据显示转移性ER+/HER2-乳腺癌的5年相对生存率仅约34%^[5]，而试验内的生物标志物分析在MONALEESA-2中仅为探索性终点^[2]，如何系统整合临床与基因组信息对患者进行预后分层，一直是悬而未决的问题。

这项由诺华与美国FDA合作开展的研究汇总了MONALEESA-2、-3、-7三项试验的基线临床与基因组数据，对血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）和存档肿瘤活检的基因表达进行分析，在1,355例患者中训练多种融合机器学习模型预测PFS，并在382例测试集中以Kaplan-Meier、Cox和Weibull模型评估。结果显示，晚期融合模型表现最佳（C指数0.727，95% CI 0.641-0.799），略优于早期融合（0.718，95% CI 0.631-0.791）和单一模态模型；基于模型的风险分层划分出的低危与高危人群间PFS风险比为0.28（95% CI 0.20-0.38）。在贡献最大的40个特征（18个临床、20个基因表达、2个ctDNA）中，肝受累、较高组织学分级、早期复发、较高肿瘤突变负荷与ctDNA纯度，以及STC2和RBBP8低表达、FBX05高表达，均与更高的进展风险相关。

相较于单项试验中的探索性生物标志物分析^[2]，本研究的推进在于在一个统一框架内证明临床与基因组多模态融合优于任一单一模态，并将预后信号落实到具体特征，为理解HR+/HER2-晚期乳腺癌的进展生物学提供线索。这一方向与其他工作相互呼应：有先导研究证实了多模态机器学习预测HR+/HER2-转移性乳腺癌一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗真实世界PFS的可行性^[6]，也有研究通过深度学习整合影像、分子与临床数据提升乳腺癌预后预测精度^[7]，而本研究则将此类方法建立在汇总的III期随机试验数据之上。

需要指出的是，作者本人也将这些特征定位为提示生物学、支持假设生成，其能否转化为临床决策工具、能否在独立队列中得到验证，以及这些预后因素能否进一步预测CDK4/6抑制剂的获益，均属未解问题；此外该工作目前以预印本形式发布，结论尚待同行评议检验。