[18F]Itareparib（脑穿透性 PARP1 选择性放射配体）在胶质瘤大鼠模型与非人灵长类中的临床前评估

聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）抑制剂通过"合成致死"机制在BRCA缺陷肿瘤中发挥抗肿瘤作用，已在卵巢癌和乳腺癌的临床治疗中得到应用，但在长期用药中耐药现象普遍，包括同源重组修复功能恢复、复制叉保护及表观遗传修饰等多种因素 ^[1]。在脑肿瘤中，PTEN缺失可削弱星形胶质细胞的同源重组修复能力，提示PARP通路在胶质瘤中同样具有治疗价值 ^[2]。然而，由于血脑屏障的存在，PARP1在脑内浸润性肿瘤中的无创定量评估仍是未满足的临床需求。AZD9574作为可透过血脑屏障的PARP1选择性抑制剂已在临床前模型中显示出活性 ^[3]，为脑内PARP1的靶向干预提供了工具。在此之前，已有研究报道过另一种能穿透血脑屏障的PARP PET示踪剂在啮齿类胶质瘤模型和食蟹猴中接受评估 ^[4]。

本研究报道了[18F]Itareparib——一种可入脑、不引起PARP-DNA捕获且动力学可逆的PARP1选择性放射性配体——的临床前评估结果。研究者在大鼠BT142 IDH1突变型正位胶质瘤模型中开展动态PET扫描，并以PARP1选择性抑制剂AZD9574进行阻断。示踪剂快速进入大鼠脑内，肿瘤摄取为对侧正常脑组织的约4倍；AZD9574阻断后肿瘤摄取下降77%，支持其结合的特异性。简化指标SUVR(30-60 min)与基于动力学建模的DVR一致性最佳。放射自显影所得肿瘤/参照比值为7.3，AZD9574使其下降56%。PARP1免疫荧光在肿瘤中高于其余脑实质，与放射自显影结果一致。代谢稳定性方面，大鼠脑内注射后60分钟母体放射性比例超过99%，血浆中约88%。在健康非人灵长类动物中，脑摄取迅速，AZD9574阻断后分布体积VT下降21±6%。

在前述PARP PET示踪剂评估工作的基础上 ^[4]，本研究通过动态PET阻断、放射自显影与免疫荧光等多模态方法，把[18F]Itareparib的脑内信号与PARP1蛋白表达联系起来，并报告了脑内母体放射性比例超过99%、肿瘤/参照比值7.3以及SUVR替代DVR的可行性等量化数据。

不过该工作仍处于临床前阶段，仅在一种正位啮齿类模型和单一健康非人灵长类动物中完成评估；SUVR替代DVR在不同肿瘤类型与个体间的稳健性、肿瘤异质性下的摄取变异性，以及在人体中的代谢稳定性、剂量学和安全性等问题仍有待后续研究阐明。