ORIGIN 3三期最终疗效分析显示atacicept减缓IgA肾病eGFR下降并减少肾病进展

IgA肾病的发病遵循“多重打击”框架：遗传因素使循环中铰链区O-糖链半乳糖缺陷的IgA1增多，在针对它的自身抗体形成免疫复合物并沉积于肾小球系膜后，激活系膜细胞引发增殖与炎症损伤 ^[1]。近年治疗取得明显进展，靶向释放布地奈德、sparsentan等先后在3期试验中证实可显著降低蛋白尿 ^[3][4][2]，Nefecon还在9个月时显示出较安慰剂保留3.87 ml/min/1.73 m² eGFR的信号 ^[4]，但蛋白尿改善能否兑现为肾功能的长期稳定始终是关键悬念——英国RaDaR队列显示，除非将eGFR年降幅维持在≤1 ml/min/1.73 m²，几乎所有患者终生面临肾衰竭风险，中位肾脏生存仅11.4年 ^[5]。

ORIGIN 3的最终预设疗效分析直接回应了这个问题。Atacicept是TACI-Fc融合蛋白，可同时抑制被认为居于IgA肾病病理核心的两种细胞因子BAFF与APRIL ^[7]。431例肾活检确诊的成人患者随机分组，428例（每组214例）接受每周一次皮下注射atacicept 150 mg或安慰剂。52周时atacicept组eGFR平均变化仅-0.11 ml/min/1.73 m²，安慰剂组为-5.69，组间差异5.58（95% CI 3.68~7.48；P<0.001）；至104周，年化eGFR斜率分别为-0.60（95% CI -1.62~0.41）与-5.60 ml/min/1.73 m²/年，差异5.00（P<0.001）。复合肾脏进展事件为11例（5.1%）对38例（17.8%），风险比0.24（P<0.001）；atacicept组无一人进展至透析、移植或死亡，安慰剂组为7例，且试验中唯一的死亡也发生在安慰剂组。不良事件率两组相近（74.8%对78.0%），严重不良事件为7.0%对15.4%。

就证据层级而言，这项分析把atacicept的故事从替代终点推进到了肾功能本身：本试验此前发表的分析已显示蛋白尿显著优于安慰剂，公司披露36周安慰剂校正降幅约46%^[8]，更早的2b期ORIGIN也观察到35%的UPCR降幅 ^[6]。本次最终分析进一步显示，atacicept组104周年化斜率-0.60恰好落在RaDaR数据提示的≤1 ml/min/1.73 m²/年的相对安全范围之内 ^[5]，且与开放标签延长研究报道的-0.6±0.5 ml/min/1.73 m²相互印证^[9]。

当然，104周对于需要终生管理的慢性病而言视野仍属有限，停药后效应能否维持、更长期的安全性谱，以及atacicept与同样显示疗效的Nefecon、sparsentan ^[3][2] 之间如何序贯或联合，现有材料均未给出答案，有待更长随访与临床实践检验。