Cancer Cell 社论解读 HRS-4642 联合 adebrelimab 治疗转移性胰腺癌的早期数据

胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗长期受制于KRAS这个“难以成药”的靶点：它对GTP/GDP具有皮摩尔级亲和力，又缺乏已知的变构调节位点^[2]。G12C抑制剂的突破依赖突变引入的半胱氨酸实现共价结合^[2]，而G12D作为PDAC中最常见的突变类型、见于近半数病例^[3]，需要的是非共价、等位基因特异的抑制策略，如临床前工具分子MRTX1133^[3]；能覆盖包括G12D在内多种突变体的泛KRAS抑制剂也在开发之列^[8]。另一重困境来自微环境：PDAC间质复杂、免疫抑制性强，靶向间质与免疫抑制通路的尝试大多失败，多模式联合成为现实方向^[1]。

好在新证据指出了一条出路：抑制KRAS本身或可重塑免疫微环境。MRTX1133在多种G12D驱动的PDAC模型中增加瘤内CD8+效应T细胞、减少髓系浸润、重编程肿瘤相关成纤维细胞，并诱导癌细胞表达FAS以利于CD8+ T细胞杀伤，与免疫检查点阻断协同清除肿瘤、延长生存^[3]；G12C抑制剂AMG 510在免疫健全小鼠中同样能塑造促炎微环境，与免疫检查点抑制剂联用可获得持久治愈^[4]；RAS(ON)多选择性抑制剂联合免疫治疗也带来更深、更持久的退缩乃至完全缓解^[7]。但耐药几乎不可避免：在KPC小鼠（Trp53R172H与KrasG12D协同驱动的高度转移模型^[5]）和PDX模型中，MRTX1133虽能诱导深部退缩，最终仍出现Kras、Myc、Cdk6等扩增与耐药转录程序的共同演化^[6]。

本期Cancer Cell中，Shi等把这套“KRAS抑制＋免疫”的逻辑推向了人体：在经治转移性胰腺癌患者中检验等位基因特异性KRAS G12D抑制剂HRS-4642（单药在1期试验中已显示抗肿瘤活性^[9]）联合PD-L1抑制剂adebrelimab。这一静脉给药、不含化疗的组合安全且耐受良好，尤其让患者避开了口服KRAS抑制剂常见的胃肠道毒性，在推荐剂量下客观缓解率达43%。据同期发表的试验数据，推荐II期剂量下ORR为43.2%，中位PFS与中位OS分别为5.7和11.5个月^[10]。

就推进而言，这项研究把临床前的免疫协同假说^[3]在G12D突变胰腺癌患者中做出了初步的临床验证，并提供了一个去化疗、静脉给药且胃肠道毒性可控的方案，这对多线化疗后耐受性常打折扣的经治人群尤具现实意义；同期发表于Nature Medicine的HRS-4642联合化疗1b/2期试验也支持其疗效^[11]。当然，这仍是早期阶段的结果：样本有限、随访尚短，疗效能否持久——正如标题所问——仍待回答；临床前已揭示的耐药机制^[6]与PDAC微环境的复杂性^[1]也提示，确证性试验及不同联合策略的比较才是关键，而据公司披露，HRS-4642联合化疗联合或不联合adebrelimab用于G12D突变胰腺癌围手术期治疗的研究已在推进之中^[12]。