ILC2来源IL-9促进嗜酸粒细胞介导的抗肿瘤活性

固有淋巴样细胞（ILC）不表达多样性抗原受体，广泛驻留于组织中，通过分泌细胞因子参与屏障免疫、组织炎症与代谢稳态的维持 ^[1]。其中 2 型 ILC（ILC2）在肿瘤中的角色近年来逐渐受到关注：研究显示其可浸润胰腺导管腺癌并放大抗 PD-1 治疗效果 ^[3]，在黑色素瘤中通过分泌 GM-CSF 协调嗜酸性粒细胞的募集与激活，且 ILC2 浸润程度高与良好预后相关 ^[4]；IL-33 激活的 ILC2 还能诱导三级淋巴结构 ^[6]，人类 ILC2 本身也可通过颗粒酶 B 直接裂解肿瘤细胞 ^[7]。与此同时，GITR 共刺激的抗肿瘤机制此前主要在适应性免疫中被描述——GITR 激动性抗体 DTA-1 依赖 IL-9 促进 Th9 细胞分化并增强 CTL 反应 ^[2]，而嗜酸性粒细胞则被证明可在 CD8+ T 细胞存在的条件下通过正常化肿瘤血管促成肿瘤排斥 ^[5]，并通过与 CD4+ T 细胞来源的 IL-5 协作增强乳腺癌免疫检查点阻断的疗效 ^[8]。但是，GITR 信号在 ILC2 这一先天性淋巴细胞上如何发挥作用、IL-9 是否可以不依赖适应性免疫系统而经由先天通路介导抗肿瘤效应，此前并不清楚。

这项新研究将人类测序数据集分析与基因敲除小鼠模型、过继转移实验相结合，发现 GITR 在肿瘤浸润 ILC2 上的激活可诱导转录因子 ATF3，并驱动大量 IL-9 产生，其强度远超同时被轻度上调的 IL-5 和 IL-13。机制上，ILC2 来源的 IL-9 通过肿瘤诱导的 IL-9 受体表达，增强嗜酸性粒细胞的存活、组织滞留和细胞毒性，从而促进瘤内嗜酸性粒细胞聚集。功能验证的关键证据在于：清除嗜酸性粒细胞可废除 GITR 介导的肿瘤控制，而过继回输嗜酸性粒细胞则能恢复这一控制。更重要的是，这条 IL-9-嗜酸性粒细胞通路在缺乏适应性淋巴细胞的情况下仍能抑制肿瘤生长。在人类数据集中，IL-9 与嗜酸性粒细胞特征信号与黑色素瘤和肺腺癌的良好预后相关。

相对已有认识，这项工作把 GITR 激动剂此前被认为主要依赖 Th9-CTL 适应性免疫的抗肿瘤机制 ^[2]，拓展到一条完全由先天免疫细胞介导的轴线上：ILC2 作为 IL-9 的主要来源，以嗜酸性粒细胞为效应细胞执行杀瘤功能。与黑色素瘤中 ILC2 经 GM-CSF 募集嗜酸性粒细胞的报道 ^[4] 相比，本研究将连接两类细胞的分子明确为 IL-9，并界定了它在嗜酸性粒细胞存活、滞留与细胞毒性三个层面的作用；同时提示 GITR 是激活这一轴的上游开关，为 GITR 激动疗法提供了新的细胞机制依据。

当然，这些结论主要来自小鼠模型和人类数据集的关联性分析，IL-9 与嗜酸性粒细胞特征与预后相关并不等同于因果；GITR 激动能否在患者体内可靠地激活人 ILC2 产生 IL-9、这条先天通路与已知适应性机制 ^[2] 在治疗情境下如何配合，仍有待临床层面验证。此外，ILC2 在部分肿瘤环境中亦可能促瘤 ^[3]，GITR 靶向在不同瘤种中的净效应仍需厘清。