Genentech启动GDC-7035针对KRAS G12D突变结直肠癌和胰腺导管腺癌的Ib期临床试验

KRAS G12D突变存在于近一半的胰腺导管腺癌中^[2]，而KRAS抑制剂虽然在胰腺导管腺癌中已显示出临床疗效，耐药却十分常见^[3]。临床前层面，非共价小分子抑制剂MRTX1133曾在16种KRAS G12D驱动的胰腺癌模型中逆转早期病变、使晚期肿瘤退缩并重塑肿瘤微环境^[2]；但在KPC小鼠中，深度退缩之后耐药最终出现，伴随Kras、Yap1、Myc、Cdk6等扩增及耐药转录程序的共进化^[3]。联合治疗因此被寄予厚望——KRAS G12D抑制联合化疗在胰腺癌小鼠模型中显著改善了肿瘤控制^[3]——而更早的一线尝试也提醒人们获益来之不易：vismodegib联合吉西他滨对比安慰剂联合吉西他滨，中位无进展生存仅4.0对2.5个月^[1]。如何把KRAS G12D抑制推进到晚期患者的一线联合治疗，一直是悬而未决的临床问题。

2026年10月5日，Genentech启动一项Ib期、多中心、随机临床试验（注册号NCT07859085），在KRAS G12D突变的不可切除晚期或转移性结直肠癌及胰腺导管腺癌患者中，评估KRAS G12D小分子抑制剂GDC-7035联合抗肿瘤治疗作为一线方案的安全性与抗肿瘤活性，计划入组388例患者。试验组用药包括氟尿嘧啶、GDC-7035、帕尼单抗、亚叶酸和伊立替康。

这一设计把KRAS G12D抑制从临床前证据和早期探索推到了一线随机联合评估的位置，且同时覆盖结直肠癌与胰腺导管腺癌两个瘤种。以氟尿嘧啶为核心的联合方案并非无据可依：MRTX1133与5-FU在人胰腺癌和结肠癌模型中已显示出强协同作用^[4]，与联合化疗改善肿瘤控制的动物数据方向一致^[3]。据报道，GDC-7035此前已开展单药及联合方案的I/II期剂量递增与扩展研究^[5]，本次研究可视为其临床开发向一线治疗的进一步延伸。

当然，GDC-7035目前仍属在研药物，尚未获得FDA批准^[6]；Ib期阶段主要回答安全性与活性问题，而KRAS抑制后层出不穷的耐药机制^[3]以及临床前观察到的与免疫检查点抑制的协同前景^[2]，都还有待人体一线数据来检验。