低雄激素环境维持氧化还原活性sGC还原态以抑制去势抵抗性前列腺癌

前列腺癌经雄激素剥夺治疗后终将进入致命的去势抵抗阶段（CRPC），此时癌细胞在雄激素匮乏、缺氧与营养剥夺的压力下发生代谢适应以维持生存 ^[4]。可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）是一氧化氮（NO）的感受器，NO与其血红素基团结合即激活下游环化酶、催化cGMP生成 ^[3]。药理学上，作用于sGC的药物分为依赖血红素的刺激剂与不依赖血红素的激活剂两类 ^[1]：前者以口服药物riociguat为代表，最初为肺动脉高压而开发 ^[2]；后者则被寄望于挽救氧化失活的sGC ^[3]。而在CRPC这种氧化还原状态被重塑的环境中，sGC究竟以有功能的还原态还是失活的氧化态为主，直接决定该选哪一类药物，此前并无答案。

作者团队此前报道，sGC刺激剂riociguat与标准雄激素剥夺（AD）协同，通过使缺氧肿瘤灶氧合并诱导凋亡来抑制去势抵抗肿瘤负荷；该工作于2025年正式发表，显示riociguat降低去势抵抗肿瘤生长、增加凋亡标志物，且cGMP水平升高与治疗反应显著相关^[5]；2023年的预印本亦显示其可改善肿瘤氧合、下调干细胞标志物CD44并增敏放疗^[6]。由于AD恢复CRPC细胞对riociguat的敏感性，前提是sGC以氧化还原活性的功能复合体形式存在，而氧化还原重编程恰是低雄激素前列腺癌微环境的特征，作者据此追问：去势状态下是否仍残留氧化失活的sGC？他们在携带LNAI肿瘤的去势动物中给予偏好作用于氧化态sGC的激活剂cinaciguat，并与riociguat对比。

结果颇具信息量：与riociguat相比，cinaciguat既未显著升高瘤内或全身cGMP水平，也未显著降低肿瘤负荷或使缺氧的CRPC肿瘤氧合。鉴于cinaciguat优先作用于氧化失活态的sGC，这一阴性结果反而提示，低雄激素的去势环境将sGC维持在功能性还原态。研究由此为“AD是riociguat在致死性CRPC阶段发挥疗效的关键前提”提供了药理学层面的支持，也说明在去势背景下换用激活剂并无优势，提示临床转化时应严格区分这两类作用方式不同的sGC药物 ^[1]。

当然，这仍是预印本层面的结果，证据目前限于单一的LNAI模型；低雄激素环境究竟通过何种分子机制维持sGC的还原态，以及这一结论能否外推至临床CRPC患者，都还有待解答。