乳腺癌上皮-间质可塑性异质性激活通过MHC-I下调介导免疫逃逸

上皮-间质可塑性（EMP）如何重塑肿瘤免疫格局早有线索：具EMT标记的乳腺肿瘤低表达MHC-I、高表达PD-L1，瘤内聚集调节性T细胞、M2促瘤巨噬细胞和耗竭的CD8+ T细胞，而上皮样肿瘤则富集CD8+ T细胞与M1巨噬细胞、对免疫治疗更敏感，且间质样癌细胞还能保护相邻的上皮样细胞躲过免疫攻击^[1]。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，CD8+ T细胞被限制于基质与ICB不应答相关，肿瘤来源的Chi3l1通过诱导中性粒细胞胞外诱捕网阻断T细胞浸润^[2]，缺乏功能性TIL的“冷”免疫微环境同样制约疗效^[3]。真正的卡点在瘤内异质性：混合E-qM（上皮-准间质）肿瘤中仅10%的癌细胞激活EMP便足以抵抗anti-CTLA-4治疗，但少数qM细胞能否压制周围的上皮细胞与免疫细胞、庇护整个肿瘤，此前一直缺乏直接证据。

这项研究用空间转录组学剖析混合E-qM小鼠乳腺肿瘤，证明此类肿瘤组装出免疫抑制性细胞生态位：T细胞被排除于肿瘤核心，残留的CD8+ T细胞呈功能障碍表型；其中的E癌细胞出现长期的MHC-I下调，从而抵抗CD8+ T细胞的清除。机制上，qM癌细胞将免疫抑制性M2样巨噬细胞招募进混合肿瘤，后者进一步下调E癌细胞自身的MHC-I。在人类TNBC中，EMP激活程度升高同样伴随T细胞被排除于瘤芯。

相较于“间质样细胞可保护上皮样细胞”的早期观察^[1]，本研究把认识推进到空间与机制层面：少数qM细胞并非只改变自身免疫原性，而是通过招募M2样巨噬细胞压低旁观E癌细胞的MHC-I，使整个异质性肿瘤逃逸CD8+ T细胞的免疫监控，这也为TNBC的T细胞瘤芯排除^[2]与免疫“冷”环境^[3]提供了一个EMP维度的解释。此外，在非小细胞肺癌和黑色素瘤中，EMT诱导因子AXL同样与MHC-I呈递相关基因的下调有关^[4]，提示EMP与MHC-I的关联可能跨越癌种。

当然，本文目前是bioRxiv预印本，结论尚待同行评议检验；摘要也未给出qM细胞招募M2样巨噬细胞及下调MHC-I所依赖的具体分子介质，人类数据亦只确立了EMP激活与T细胞排除的关联。治疗层面，据报道靶向CD73可使具间质特性的乳腺癌细胞以CD4+ T细胞依赖的方式对anti-CTLA-4增敏^[5]，提示EMP相关的免疫抵抗存在潜在可干预的节点，其与MHC-I轴能否互补，有待后续工作回答。