MonumenTAL-3三期：Talquetamab联合Daratumumab治疗复发难治多发性骨髓瘤PFS与OS优于DPd

多发性骨髓瘤的免疫治疗近年在两条靶点路线上快速推进：BCMA 方向已有 elranatamab 等双抗 ^[3] 以及 ide-cel、cilta-cel 等 CAR-T ^[8][4] 在复发难治患者中证实疗效；GPRC5D 则因其在恶性浆细胞上的表达显著高于正常浆细胞和其他免疫细胞而成为备受关注的免疫治疗靶点 ^[5]。靶向 GPRC5D×CD3 的双抗 talquetamab 在 I 期研究（中位六线既往治疗）中带来持久缓解 ^[2]，并已作为获批的 GPRC5D×CD3 双抗用于复发难治骨髓瘤 ^[6]；临床前数据还提示其对骨髓瘤细胞的杀伤在 daratumumab 耐药与非耐药患者间并无差异 ^[5]。但既往证据主要来自多线治疗后的单药研究 ^[6]，双抗联合方案能否前移到更早线数、并在三期试验中头对头击败标准治疗仍是悬而未决的问题——teclistamab 联合 daratumumab 对比 DPd/DVd 的三期试验已率先给出阳性结果 ^[7]。

MonumenTAL-3（NCT05455320）是一项多中心、开放标签的三期试验^[9]，将既往至少接受过一线治疗的复发或难治患者随机分入 talquetamab+daratumumab+泊马度胺（Tal-DP）、talquetamab+daratumumab（Tal-D）或 daratumumab+泊马度胺+地塞米松（DPd）组（287、287、290 例），主要终点为独立评审委员会评估的 PFS。中位随访 24.6 个月的中期分析显示，24 个月 PFS 估计值在 Tal-DP 与 Tal-D 组分别为 81.3% 和 77.6%，显著优于 DPd 组的 51.2%（HR 0.28 与 0.33，均 P<0.001）；总缓解率（88.2%、88.5% vs 77.6%）、完全缓解及以上（71.1%、69.0% vs 34.5%）以及 MRD 阴性完全缓解（52.3%、46.3% vs 15.9%；MRD 阴性这一应答类别由 IMWG 共识统一界定 ^[1]）均显著更优（均 P<0.001）。24 个月总生存率为 89.2%、87.9% 对 79.1%（死亡 HR 分别为 0.47 和 0.51）。严重不良事件三组分别为 63.0%、52.6%、53.7%，致死性不良事件为 1.8%、4.0%、4.6%。该结果于 2026 年 EHA 年会上报告^[10]。

这项研究把 talquetamab 的证据从多线治疗后的单药推进到一线治疗后即随机接受双抗组合的设定，并显示无论是否联合泊马度胺，talquetamab-daratumumab 均显著延长 PFS、缓解深度也远超对照组（MRD 阴性完全缓解约半数）。这与 teclistamab-daratumumab 对比 DPd/DVd 的三期结果（36 个月 PFS 83.4% vs 29.7%，HR 0.17）^[7] 相呼应，共同支持双抗联合 daratumumab 有望成为早期复发患者的治疗选项。

需要指出的是，本研究报告的是中位随访 24.6 个月的中期分析，总生存与远期安全性仍待更长期数据；同时，两个含 talquetamab 组的 PFS 数值相近而 Tal-DP 组严重不良事件更多（63.0% vs 52.6%），在缺乏两组间直接比较的情况下，加用泊马度胺是否带来额外获益、以及最佳组合和适用人群如何选择，仍是尚未解决的问题。