belzutifan 联合辅助 pembrolizumab 的 DFS 获益能否在计划治疗期后维持？十项肾细胞癌 III 期辅助试验的重建个体患者数据分析

肾癌切除术后的辅助治疗长期缺乏高证据级别的选择，KEYNOTE-564改变了这一局面：辅助pembrolizumab较安慰剂显著延长无病生存，24个月DFS率为77.3%对68.1%，复发或死亡风险比为0.68 ^[2]；随访延长后获益保持 ^[1,5]，并进一步显示总生存改善（HR 0.62）^[6]。同期，辅助atezolizumab ^[3] 与nivolumab联合ipilimumab ^[4] 的3期试验也相继展开，但现行EAU指南对辅助治疗给出的强力推荐针对的是pembrolizumab ^[6]。LITESPARK-022则显示，在辅助pembrolizumab基础上加用belzutifan可进一步改善DFS，其主要结果2026年发表于《新英格兰医学杂志》^[7]。由于计划治疗期约为1年，停药后这一获益能否延续，成为悬而未决的问题。

本文作者按预注册方案，从十项3期辅助肾癌试验已发表的Kaplan-Meier曲线重建个体患者数据，估计限制性平均生存时间差（ΔRMST）、计划治疗结束前后的分段风险比以及DFS差异。LITESPARK-022中心评审显示，24个月ΔRMST为1.34个月（95%CI 0.73–1.95）；第12个月后belzutifan组仍保持领先，ΔRMST以每年0.74个月（0.32–1.19）的速度继续累积。但风险比由12个月前的0.55（0.43–0.71）变为停药后的1.16（0.87–1.54），后/前比值达2.10，研究者评估呈相似衰减；事后分析显示，第12至30个月DFS差异的变化在中心评审下为−3.7个百分点（−8.1至0.8），在研究者评估下为0.6个百分点（−4.0至5.0），两者方向不一。

这项工作的推进在于把“停药后风险比回升”放进历史坐标系解读：相近的后/前比值既见于获益最终维持的KEYNOTE-564中期分析（2.02，其获益在更长随访中得以保持 ^[1,5]），也见于获益消退的SORCE（2.09）与PROTECT（2.59），而SORCE中索拉非尼最终未显示DFS或总生存差异^[8]。可见停药后的风险比本身不足以预判长期结局，须结合绝对获益指标与持续随访综合判断，作者因此提醒应避免以单一风险比外推疗效。

局限同样清楚：数据由发表曲线重建而非原始个体数据，随访仍短，绝对DFS优势的持久性在中心与研究者两种评估之间结论不一；这一问题的最终答案，有待LITESPARK-022更长期的原始随访数据。